视神经脊髓炎谱系疾病的免疫机制及治疗进展

林凤芳 杨昊翔

1）承德医学院，河北 承德 067000 2）秦皇岛市第一医院，河北 秦皇岛 066000

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种由特异性抗体介导以星形胶质细胞为主要免疫损伤靶点的脱髓鞘性自身免疫性疾病，好发于青壮年女性，主要表现为特征性的长节段横贯性脊髓炎、严重的视神经炎及顽固性的呃逆呕吐，早期称为德维克病，又称作视神经脊髓炎，曾隶属于多发性硬化的一种亚型，直到2004年特异性致病性抗体水通道蛋白4（aquaporin 4 Antibody，AQP4-IgG）的发现才将其独立出来。而随着AQP4-IgG 的发现及对此类疾病发病机制的研究不断深入，2015年美国神经病学学会提出NMOSD这一概念并更新了诊断标准［1］。NMOSD 有高复发率、高致死率、高致残率的特点，流行病学研究显示，NMOSD 的发病率为（0.3～4.4）/10 万人，且在高加索人中NMOSD 仅占脱髓鞘疾病的1%～2%，但在亚洲人中所占的比例为20%～48%［2］。如果不治疗，可能会有约50%的患者发展为残疾人，多为无法独立行走必须使用轮椅者或不能视物成为盲人，而约33%的患者在发病后5 a 内死亡［3］，是中国青壮年残疾的主要原因之一。最近，随着对NMOSD免疫机制的研究不断深入，已有多项随机双盲多中心研究发现并证实，针对特定免疫靶点的药物有显著疗效。近十几年来，淋巴血浆置换（lymphoplasmapheresis，LPE）作为一项新的治疗技术被应用于治疗神经系统自身免疫性疾病，如重症肌无力（myasthenia gravis，MG）、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS），取得显著疗效，尤其是重症难治性患者，目前尚未见将此项技术应用于治疗NMOSD的报道。

1 NMOSD的免疫学机制

NMOSD 患者主要血清学致病性抗体是AQP4-IgG。AQP4是一种水通道蛋白，主要分布于大脑、脊髓和视神经，尤其集中在与脑脊液接触的脑膜和室管膜表面，同时也存在于肾集合管、胃壁细胞、气道、分泌腺和骨骼肌等［4］。但NMOSD 患者受累部位主要是视神经和脊髓，ROSITO 等［5］研究表明中枢神经系统（central nervous system，CNS）与骨骼肌中AQP4 分子结构不同，SAADOUN 等［6］研究表明大脑缺乏局部补体抑制剂，使得分布于肾、胃的外周器官相对不受抗体介导的免疫损害，可能有助于解释AQP4的表达对于NMOSD患者的敏感性差异。

AQP4-IgG是由未知因素诱发B细胞分化成浆母细胞后产生的。目前研究表明，血清中AQP4-IgG穿透血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）后结合星形胶质细胞足突上的AQP4激活补体，同时激活自然杀伤细胞等与AQP4-IgG的Fc区域结合，介导抗体依赖性 细 胞 毒 性（antibody-dependant cell cytotoxicity，ADCC）导致星形胶质细胞脱颗粒，从而触发星形胶质细胞损伤［7］。AQP4 与AQP4-IgG 结合引起补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和ADCC的能力是通过IgG FC区域结合补体蛋白C1q 和效应细胞受体FcR 表现的［8］。AQP4-IgG 有多种亚型，其中IgG1 是AQP4-IgG 的主要亚型，激活补体作用较强，并结合参与ADCC 的所有类别的FC受体［9］。此外，补体的激活、损伤的星形胶质细胞可分泌IL-6 等细胞因子进一步破坏BBB，导致中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润，此时少突胶质细胞受到攻击，终致髓鞘、轴索损伤、神经元坏死［10］。免疫病理研究表明，NMOSD 患者星形细胞蛋白、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和水通道蛋白-4 的免疫活性明显丧失，尤其在血管周围区域有活性补体和免疫球蛋白的沉积［11］。总的来说，AQP4-IgG 具有激活补体、加速BBB 和星形细胞膜破坏的能力。还有研究发现，NMOSD的发病机制涉及谷氨酸的兴奋性毒性，AQP4-IgG 诱导星形胶质细胞谷氨酸转运体下调，损伤细胞外谷氨酸摄取能力，导致少突胶质细胞损伤和髓鞘丢失［8］。

研究表明，AQP4-IgG 主要由CD19CD27CD38 高表型的B 淋巴细胞亚群产生，在NMOSD 中B 淋巴细胞发挥着各种作用，包括抗原提呈、细胞因子及免疫球 蛋 白 等 的 产 生［12］。QUAN 等［13］研 究 也 发 现，NMOSD 患者脑脊液中B 细胞激活因子水平显著升高，表明鞘内B 细胞的募集和活性增强。然而，当AQP4-IgG 单独存在时并不致病，只有当星形胶质细胞膜上的M1、M23 两种AQP4 亚型聚集形成正交排列颗粒时［14］，才能被抗体识别，且血清AQP4-IgG 检测敏感性高于脑脊液，提示AQP4-IgG可能大部分起源于外周淋巴组织。GRABER等［15］研究表明，当自身抗原提呈细胞，如血管周围间隙、脉络膜丛或软脑膜中的树突状细胞和巨噬细胞激活，星形胶质细胞可能激活T淋巴细胞并向CNS迁移。激活的AQP4特异性T淋巴细胞可进一步破坏BBB，提示T淋巴细胞不同程度地参与NMOSD患者的致病。研究表明，NMOSD患者周围有AQP4 特异性激活的T 细胞，且Th1 和Th17 亚群比例增加［16］。而目前越来越多的证据表明，Th17 和B 细胞之间存在广泛的关联，在NMOSD背景下B细胞可作为抗原提呈细胞，并且是白介素-6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子的产生来源，这可能会使T 细胞向Th17 反应倾斜［17］。T 淋巴细胞亚群平衡失调是促进NMOSD患者发病的不可忽视因素。

当然，在NMOSD中除外AQP4这一免疫靶点，尚有其他几种免疫致病靶点，如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白、胶质纤维酸蛋白、S100 蛋白、金属蛋白酶-9［18］。其中，脑脊液胶质纤维酸性蛋白被认为是诊断NMOSD的另一种附加生物标志物，研究表明，其在复发期间更高，并与残疾损害相关，是少突胶质细胞损伤的特异性标志［19］。而少突胶质细胞糖蛋白抗体是另一种可在NMOSD患者血清和脑脊液中检测到的蛋白质，其可能激活特异性T细胞进入CNS并识别所呈现的抗原，引起与AQP4-IgG相关的NMOSD不同的表现。NMOSD免疫机制复杂，涉及多种抗体介导的体液免疫及B细胞、T细胞参与的细胞免疫等。

2 NMOSD的治疗

2.1 急性期治疗

2.1.1 糖皮质激素：目前循证医学已经证实，大剂量甲泼尼龙（methylprednisolone，IVMP）静滴是NMOSD急性发作的一种首选治疗方案。IVPM 的作用可能是通过抗炎、抑制免疫反应并恢复BBB 的完整性而达到治疗效果［20］。STEBEL-KALISH 等［21］发现，早期使用IVMP患者可能获得更好的视力恢复。IVMP最常见的不良反应是电解质紊乱、血糖、血压和血脂异常，上消化道出血、骨质疏松和股骨头坏死等［22］。然而，KLEITER 等［23］研 究 表 明，IVMP 仅 对83.8%的NMOSD患者有效。

2.1.2 血浆置换和免疫吸附：血浆置换（plasma exchange，PE）和免疫吸附（immunoadsorption，IA）通常用于IVMP治疗欠佳或中重度的急性期NMOSD患者，其作用机制可能是通过去除循环血液中的AQP4抗体、细胞因子和补体等改善病情，除上述直接作用外，还可以降低促炎因子水平，改变T 细胞和B 细胞的数量，并修饰Th 细胞表型。SONGTHAMMAWAT等［24］回顾性研究表明，PE 联合IVMP 治疗在脊髓和视神经严重受累患者中比IVMP单药治疗更有效，即使NMOSD 患者的视力在急性发作期间恶化，使用PE治疗仍然有机会使患者可以恢复更好的视力。IA在近十余年发展较快，其利用抗原抗体或某些具有特定理化亲和力的物质作为配体，通过化学键与载体结合形成吸附柱，利用吸附性能与免疫球蛋白Fc段或抗原抗体特异性结合或与配体受体特异性相互作用［25］，选择性或特异性地从血液中去除某些特定的致病物质而达到治疗的目的。IA能快速有效地去除自身致病抗体，避免非选择性清除所致的有用成分的丢失。目前，KLEITER等［26］回顾性研究对比PE和IA 的疗效，显示无显著性差异。关于IA 治疗NMOSD的安全性和有效性尚需前瞻性、多中心和大规模的临床试验提供证据。此外，PE的另一种治疗方式—淋巴血浆置换（lymphoplasmapheresis，LPE）是一种新兴技术，由于其特异性较PE 高，有减少置换量及置换次数、降低感染、减轻患者痛苦和经济负担等优点［27］，近十多年来被应用于治疗神经系统自身免疫性疾病。研究表明，LPE治疗重度MG、GBS有显著疗效［28-29］，可通过调节去除外周血单个核细胞，纠正Th1／Th2及Th17/Treg细胞失衡，去除免疫球蛋白及补体、纤维蛋白原等途径调节免疫而发挥疗效［30-32］。目前，尚无关于LPE 治疗NMOSD 的报道，但基于NMOSD 的发病机制，如B 和T 细胞活化、AQP4-IgG和多种促炎因子的产生、抗原抗体结合、CDC 和ADCC的激活以及BBB的破坏等，可以预测LPE同样可能会成为难治性NMOSD患者的一种治疗方案，尚需要临床研究进一步验证。

2.1.3 静滴免疫球蛋白：对于IVMP/PE 治疗反应差或不耐受的患者，也可采用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）静滴，其治疗机制可能是中和血液中的抗体、补体、细胞因子，破坏外来病原菌等发挥免疫增强作用［33］。虽为一线治疗方案，但其疗效尚不确定。且费用高昂限制了其在临床上的广泛应用，只有少数队列报告评估了IVIg对NMOSD急性加重的影响。

2.2 序贯（缓解期）治疗

2.2.1 免疫抑制剂：NMOSD患者不干预治疗复发率较高，因此，缓解期仍需继续服用药物治疗，缓解期药物包括免疫抑制剂及新进的单克隆抗体药物两类，其中吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）作用于次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，发挥较强的抑制T淋巴细胞增殖的作用［34］。氨甲蝶呤、硫唑嘌呤均为广谱免疫抑制剂，氨甲蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，而硫唑嘌呤是DNA、RNA 合成抑制剂。研究［35-36］表明，免疫抑制剂可不同程度减少NMOSD患者复发并减缓神经功能障碍进展，其中MMF效果可能相对较好，不良反应更少［37］。此外，尚还有环磷酰胺—一种烷化剂，他克莫司—一种新型强力可以抑制IL-2 释放的T 细胞抑制剂，也称作FK506，是一种链霉菌属发酵产物［38］。米托蒽醌作用靶点为拓扑异构酶Ⅱ，可以减少B细胞、T细胞数量。当NMOSD患者治疗效果不佳时，这些药物可作为替代治疗方案。

2.2.2 单克隆抗体药物：近几年，随着对免疫靶点研究的深入，单克隆抗体药物陆续进入眼帘，并经随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验表明，此类药物对缓解NMOSD 的疾病进展有显著作用。萨特利珠单抗是一种人源化IgG2 亚型重组抗IL-6R 单克隆抗体。一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的第3期试验研究［39］表明，其可通过阻断IL-6R的信号传导抑制淋巴细胞炎症过程，可有效延缓AQP4-IgG 阳性NMOSD 患者的疾病复发。利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种可耗竭B 细胞的CD20 单克隆抗体，研究［40］表明，RTX 可以在很大程度上减少浆细胞及抗体的产生，同时降低了ADCC作用，显著减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展。托珠单抗以IL-6R 为靶点，通过抑制IL-6 炎性因子发挥作用［41］。伊纳利珠单抗是被美国FDA 授予突破性疗法称号，但目前国内尚未上市的新型人源化CD19 单克隆抗体药物，其可以耗竭B细胞以及表达CD19的浆细胞发挥抑制抗体补体的作用，对AQP4-IgG阳性患者效果较好。伊纳利珠单抗可显著减少NMOSD 患者复发并明显减缓神经功能缺损进展。依库珠单抗同样是在国内未上市的一种人源化单克隆抗体，是2019年国外特别批准的第一个用于治疗AQP4-IgG 阳性药物，其可通过防止补体蛋白C5 分裂成C5a、C5b 片段，从而参与补体级联反应、阻断炎症、防止膜攻击复合体形成发挥作用［42-50］。依库珠单抗同样可显著降低抗体阳性患者的复发。目前随着对NMOSD 发病机制的不断深入，国内已研发出多种有效缓解神经功能进展的免疫药物，且LPE 有望成为急性期危重NMOSD患者的有效治疗方案。

3 总结与展望

NMOSD 免疫机制较为复杂，是一种主要由B 淋巴细胞亚群产生致病性抗体AQP4-IgG，同时细胞免疫参与的青壮年高致残性疾病［51-56］。目前，LPE因其可减少置换量、延长治疗间隔时间、降低感染免疫反应等优点而有望代替PE成为急性期中重度或IVMP治疗效果欠佳的NMOSD患者的有效治疗手段，而对于缓解期患者，已有多项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验证实了单克隆抗体药物的有效性，有望成为易复发患者长期治疗的希望。