奥曲肽预防胰十二指肠切除术后胰漏的研究进展

徐 煜，张军峰，花 荣

（上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，上海 200127）

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)是胰头及壶腹周围肿瘤的标准术式。近年，随着外科手术学的发展、围术期治疗方案的进步，PD术后死亡率从20世纪七八十年代统计的25%～30%降低到现在的5%以内[1-4]。术后胰漏是导致PD术后死亡的常见原因之一，发生率介于3%～45%[5]。因此，寻找预防PD术后胰漏的手段对进一步降低围术期死亡率具有重要临床意义和价值。目前，生长抑素及其类似物被绝大多数医疗单位用于预防胰腺术后胰漏的发生，但是否有效，存在争议，一直是临床研究的热点。

术后胰漏的概念、危险因素及预防现状

一、术后胰漏的概念

根据国际胰腺外科研究组(International Study Group on Pancreatic Surgery,ISGPS)2016年更新的标准[6]，术后胰漏被定义为术后第3天或之后任何可测量的引流液淀粉酶高于每个机构正常引流液淀粉酶值上限的3倍，且与临床直接相关。与2005年公布的标准相比，ISGPS 2016版标准强调术后胰漏与临床进展或临床症状的直接相关性，并将原本的严重程度分级进行修改[7]，分为“生化漏”(即原本的A级术后胰漏)和与临床相关的术后胰漏(即原本的B级和C级术后胰漏)。同时，对B级和C级术后胰漏进行更严谨的定义:B级术后胰漏需术后特殊治疗，引流管放置超过3周，通过内镜或经皮穿刺引流重新放置；C级术后胰漏指需再次手术或术后胰漏所致单器官或多器官功能衰竭和(或)因此致死[6]。

在临床，2005版标准A级术后胰漏的定义及其是否应纳入术后胰漏发生率的统计一直存在较大争议，导致将其纳入统计与不纳入统计的临床研究得出的术后胰漏发生率大不相同[6-7]。2016版标准解决这一争议，使术后胰漏发生率的评估和胰腺手术效果的比较更规范精准，对临床试验的开展有很大帮助[6-7]。但大范围的临床应用后发现，2016版标准也存在缺陷。首先，B级术后胰漏的诊断要求病人总引流管置管≥21 d，时间上存在滞后性[8]。另外，在严重程度分级上存在主观性。2016版标准严重程度分级很大程度基于治疗策略，如术后特殊治疗和再次手术分别是B级和C级术后胰漏的重要诊断标准之一。但该标准未明确术后特殊治疗和再次手术的指征，是否采用术后特殊治疗或再次手术取决于术者的选择，可能引起严重程度分级方面的分歧[9-10]。

二、术后胰漏发生的危险因素

术后胰漏的发生受病人、疾病和手术相关因素等影响。20世纪90年代和本世纪初的研究已对术后胰漏发生的危险因素有较完整的认识。近年的研究进一步完善了术后胰漏发生的危险因素界定。

根据现有的研究分析，影响PD术后胰漏发生的危险因素大致可分为术前、术中、术后因素。术前因素包括体质量指数(body mass index,BMI)高、术前总胆红素水平高、术前血清白蛋白水平低、肌酐清除率下降、糖尿病等[11-12]。术中因素包括胰腺质地、胰管直径、肿瘤的恶性程度、手术方式的选择、吻合方式的选择、术中出血量、术中休克、术者的经验等[13-16]。术后因素包括药物干预如生长抑素类似物的预防性使用等[17]。BMI、术中出血量、肿瘤的恶性程度、胰腺质地和胰管直径已被证实与术后胰漏发生独立相关，并被纳入术后胰漏风险评分[11-14]。其他危险因素对术后胰漏的影响仍存在争议。

三、术后胰漏预防的现状

目前预防术后胰漏的手段包括改进手术技术、器械使用、药物使用等，但发生率仍为3%～45%[5]。Tewari等[18]分析研究PD病例(150例)得出结果，Blumgart胰空肠吻合术降低术后胰漏的发生率。Adachi等[19]分析胰体尾部切除病例(71例)，阐明早期(即引流管置管后第1天)拔除引流管与晚期(即引流管置管后第5天及以后)拔除引流管相比，术后胰漏的发生率较低(0比16%，P＜0.001)，但由于该试验中引流液淀粉酶水平≥10 000 U/L的病人均使用加贝酯、奥曲肽和抗生素，故存在混杂因素，其结果的可靠性需深入研究。Pessaux等[20]随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)(158例)的入选标准为胰腺质地软及胰管直径＜3 mm，分析得出使用支架外引流可降低PD术后胰漏的发生率[26%(支架外引流组)比42%(非支架组)，P=0.034]。由此可见，目前仍无统一手段降低术后胰漏的发生，探索具有指南意义的预防措施刻不容缓。

奥曲肽预防PD术后胰漏的临床研究回顾

以奥曲肽等八肽生长抑素类似物为代表的生长抑素及其类似物于20世纪80年代发明后，最先应用于急性胰腺炎的治疗。鉴于其对胰腺腺体外分泌具有强大的抑制作用，从20世纪90年代起尝试用于预防和治疗术后胰漏。在全球范围内，各胰腺中心开展多项临床试验，从循证医学的角度评估奥曲肽用于预防术后胰漏的效果。但目前无指南明确推荐应用奥曲肽预防术后胰漏。其是否能有效预防PD术后胰漏的发生一直存在争议，全球范围内开展的临床试验得出的结论并不一致[21-22]。2005年是奥曲肽预防PD术后胰漏研究的分水岭。2005年前术后胰漏无统一的定义，在主流医学文献报道中可以查到26种不同的定义[23]。国际胰瘘研究组(International Study Group of Pancreatic Fistula,ISGPF)于2005年首次对胰漏进行定义，使此类临床研究有了统一的基线标准。2005年前，早期的生长抑素类药物及其类似物预防术后胰漏的随机对照临床研究大都在欧洲的大型胰腺疾病中心开展，结果多为生长抑素类药物或其类似物能有效预防术后胰漏。2005年后，相关临床试验大都在北美的胰腺医学中心开展，亚洲及澳大利亚也有不少胰腺中心进行研究。基于2005版术后胰漏标准，不同胰腺中心得出结果有差异，但大多为生长抑素类药物或其类似物预防术后胰漏无效[7,17,24-33]。

Adachi等[26-27]临床试验得出结果，加贝酯、奥曲肽和碳青霉烯三联用药有效降低PD及胰体尾切除术后胰漏的发生。Li等[29]通过系统综述和荟萃分析研究15例病人(其中奥曲肽 10例，帕瑞肽1例，伐普肽1例，生长抑素3例)，得出结果，预防性使用生长抑素类药物及其类似物有效降低胰腺切除术后胰漏的发生率，但无有效证据证明其能降低术后死亡率。张雷华等[29]将胰腺质地软和胰管直径≤3 mm作为高危因素进行研究(n=184)，得出结果，高危组预防使用奥曲肽有效降低PD术后胰漏的发生率及严重程度，而低危组则不能。但该试验存在缺陷，胰腺质地主要依靠手术医师主观判断。孔瑞等[30]的研究也得出类似的结论，如病人伴有胰腺质地软、胰管直径＜3 mm、BMI＞25 kg/m2、糖尿病等术后胰漏高危因素，奥曲肽显著降低PD术后胰漏的发生率；而对伴有术前血清总胆红素水平＞171 μmol/L、术前血清白蛋白水平＜30 g/L和无高危因素的病人，奥曲肽则不能降低其发生率。

但是，El Nakeeb等[31]RCT研究将胰腺质地软及胰管直径＜3 mm的病人随机分成实验组与对照组，得出结果，奥曲肽不能有效降低PD术后胰漏发生率 (19.2%比21.2%，P=0.807)、胃排空延迟发生率(P=0.472)和早期术后死亡率(P=0.727)。You等[32]RCT研究中，所有行PD的恶性或良性肿瘤病人均采用胰空肠吻合术及负压外支架引流，分析得出结果，预防性使用奥曲肽不能有效抑制残余胰腺的外分泌，也不能降低PD术后胰漏的发生率。Yeo等[13]的研究也得出类似结论。211例病人均行PD和胰肠吻合术，最后得出结果，预防性使用奥曲肽不能减少PD术后胰漏的发生(奥曲肽组11%比对照组9%)。Adiamah等[17]对12个RCT临床试验进行荟萃分析，得出结果，预防性使用生长抑素及其类似物(生长抑素14、帕瑞肽、伐普肽、奥曲肽)不能有效降低包括术后胰漏在内的PD术后并发症的发生率。Garg等[33]对8个RCT临床试验进行荟萃分析也得出相似结果，预防性使用奥曲肽不能降低PD术后胰漏(P=0.49)和胃排空延迟(P=0.38)的发生率。

导致不同结论的原因

导致结论不同的可能原因包括以下:①各临床试验中未将年龄、性别、BMI、合并症、手术方式和吻合方式等因素，以及用药种类、剂量、时间进行统一合理的分层设计[8-11,17,33]。以手术方式为例，Friess等[24]的RCT研究中，124例胰头切除，55例左侧切除，61例胰肠吻合，7例其他操作，未做到手术方式的统一。Yeo等[13]也持相同意见，认为部分得到有效结果的研究未将不同类型的胰腺手术(如PD、胰体尾切除术)单独分析。其团队的临床试验病人均行PD和胰肠吻合术，消除了手术方式的差异，所以其团队得出的奥曲肽不能有效预防PD术后胰漏这一结果更可靠。另外，不论是得到有效结果的Li等[28]的系统综述和荟萃分析，还是得到无效结果的Adiamah等[17]的荟萃分析，都同时将生长抑素14、奥曲肽、伐普肽和帕瑞肽(生长抑素及其类似物)纳入研究。虽然目前并无研究报道生长抑素及其类似物之间存在差异，但这并不排除不同生长抑素及其类似物会导致结果不同。再者，不同研究奥曲肽的剂量(100～250 μg)和使用时间(5～10 d)不同[33]。尽管Yeo等[13]的研究使用奥曲肽剂量高达250 μg，但仍得出无效结论。因此，有必要进一步设计临床研究，明确奥曲肽不同剂量和使用时间对预防术后胰漏的影响。②试验的入组标准不同。El Nakeeb等[31]试验的入组标准较严格，需胰腺质地软及胰管直径＜3 mm，导致样本量较小；You等[32]的试验入组标准需采用负压外支架引流，亦导致样本量小。③2005年前术后胰漏无统一定义，在主流医学文献报道中可查到多达26种不同定义[23]。ISGPF在2005年才首次发布术后胰漏的定义和严重程度分级标准。此后术后胰漏的定义和严重程度分级有一个在世界范围内被广泛认可和采纳的统一标准，并应用于临床实践和科研，临床试验的结果较客观可靠。④A级胰漏是否属于术后胰漏范畴一直存在争论，是否将其纳入术后胰漏发生率的统计得出的结论大不相同。如张鼎等[34]对13个RCT研究进行荟萃分析，得出结果，胰腺切除术后预防性使用奥曲肽可降低总体术后胰漏(A级、B级和C级)的发生率。但将A级术后胰漏剔除后，发现奥曲肽无法降低临床相关B级和C级术后胰漏的发生。2016版标准强调术后胰漏与临床进展或临床症状的直接相关性，把A级术后胰漏变更为“生化漏”，将其从术后胰漏的分级和术后并发症中剔除[6-7]。2016版标准更合理和具可操作性。⑤无论是2005版标准还是2016版标准，都存在缺陷。严重程度分级均未对特殊治疗或再次手术等治疗策略制定具体标准。是否采用术后特殊治疗或再次手术取决于术者的选择，存在主观性。这可能引起严重程度分级的分歧[9-10]，导致最终结论不同。

结 语

奥曲肽能否预防PD术后胰漏的发生仍有争议。目前的研究结果有以下两种:①预防性使用奥曲肽对减少PD术后胰漏的发生无效；②预防性使用奥曲肽有效降低胰腺质地软、胰管直径＜3 mm的高危病人PD术后胰漏的发生率。术前是否减黄，术中吻合方式的选择和出血量的控制，术后奥曲肽给药方式和剂量的统一，总体样本量的限制，是该试验目前的热点问题。今后临床研究方向为多中心合作，确保足够样本量，避免统计结果出现偏倚。目前无文献报道该临床研究合适的样本量。应制定统一合理的奥曲肽给药剂量和方式，避免为追求阳性结果而高剂量给药，加重病人经济负担。相信未来以2016版ISGPF标准为基准，对术后胰漏危险因素进行合理的分层设计、规范的临床试验，可能为明确奥曲肽预防PD术后胰漏的有效性提供高质量的循证医学证据，找到降低PD术后胰漏发生率的有效手段。