益生菌干预对重症急性胰腺炎患者炎性因子及胃肠道粘膜屏障功能的影响

穆金姬 张蕊荣

(1.铜川市人民医院，陕西 铜川 727000；2.西安大兴医院，陕西 西安 710016)

重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的重症急腹症之一，病情进展迅速，易发生全身炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)死亡率高达36%～50%[1]。近年来随着对肠道益生菌的研究不断升入，研究发现益生菌能有效调节肠道菌群，促进肠道粘膜功能的恢复。本研究旨在探索益生菌干预对SAP患者炎症指标及肠道粘膜屏障功能的影响。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年5月至2019年5月浙江省舟山市妇幼保健院消化内科收治的86例SAP患者为研究对象。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组各43例。纳入、排除标准见相关文献[2]。

1.2方法 (1)治疗方法:两组患者入院后遵照指南进行禁食、胃肠减压、早期液体复苏、维持水电解质平衡、抑酸抑酶、抗感染等标准治疗，积极预防急性呼吸窘迫综合症，进行解禁止痛等对症治疗，并于入院后72 h内于胃镜及X线透视下放置经鼻空肠营养管进行肠内营养。观察组患者在对照组基础上加用双歧三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司)，水化后加入肠内营养液中，每天3次，每次4粒，连续服用2周。(2)临床资料收集:收集患者性别、年龄、身高、体重、吸烟史、糖尿病史、饮酒史、致病原因、住院时间等临床资料。以及患者入院时APACHEⅡ评分。(3)观察指标及检测方法:对比两组患者治疗前及治疗2周后炎症指标白细胞(white bblood cell，WBC)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)及肠道黏膜屏障功能指标二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、内毒素、D-乳酸水平的变化。其中CRP、TNF-α、IL-6、DAO、D-乳酸、淀粉酶采用酶联免疫吸附法(ELISA)法。对比两组患者治疗前、治疗后1周及治疗后2周淀粉酶水平变化及住院时间。

2 结 果

2.1两组患者一般资料对比 两组患者年龄、性别、BMI、APACHEⅡ评分、病程、糖尿病史、饮酒史及致病原因等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料对比

2.2两组患者炎症指标及肠道粘膜相关指标对比 两组患者治疗前，CRP、IL-6、WBC、TNF-α、DAO、内毒素、D-乳酸水平差异无统计学意义(P>0.05)。经过2周治疗后，观察组患者CRP、IL-6、WBC、TNF-α、DAO、内毒素、D-乳酸水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2-3。

表2 两组患者治疗前后炎症指标对比

表3 两组患者治疗前后肠道粘膜相关指标对比

2.3两组患者治疗前后淀粉酶 治疗前两组患者淀粉酶水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者淀粉酶水平均明显下降，且治疗后2周两组淀粉酶低于治疗后1周，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，观察组治疗后淀粉酶水平低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后淀粉酶水平对比[(U/L)]

2.4两组患者并发症及住院时间对比 观察组平均住院时间为18.14±2.14 d，显著短于对照组21.09±2.06 d，差异有统计学意义(t=13.14，P<0.05)。

3 讨 论

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症之一，SAP 患者合并脏器功能损害及胰腺局部坏死水肿、胰周渗出，易发生SIRS，对患者生命安全造成严重威胁，如何提高SAP患者疗效、改善其预后是临床关注的热点和难点之一[3]。 SAP发病机制复杂，因胆源性、胰胆管高压、酒精、高脂血症及暴饮暴食等各种原因起因的胰酶异常激活造成胰腺自身消化是其重要病理机制。胰酶异常激活造成胰腺自身消化、胰液渗出，引发胰周局部感染坏死，胰腺血管通透性增加，大量内毒素释放，循环血量减少，肠道缺血缺氧，粘膜上皮坏死。此外，SAP患者代谢异常及应激状态引起蛋白质丢失，造成机体负氮平衡及酸碱平衡紊乱，造成免疫功能降低，致病菌增加，肠道益生菌失去优势地位，损伤肠道粘膜屏障功能，肠壁通透性增加，致病菌及内毒素进入血液、异位造成菌血症、脓毒症等肠源性感染。炎症因子在SAP病情进展中扮演重要角色。SAP感染通过核转录因子NF-κB通路及Toll通路的过度活化[4]，导致CRP、IL-6、IL-10、TNF-α等炎症介质和细胞因子大量释放，通过级联放大反应进一步促进多种炎症因子释放形成“炎症瀑布”，从而对机体造成二次打击，诱发SIRS，造成多器官功能受损、衰竭，增加死亡风险。近年来研究发现，益生菌用于辅助SAP治疗可降低患者炎症因子水平[5-7]、促进肠道粘膜功能修复[8]，为SAP综合治疗提供新的思路。

DAO是胃肠道粘膜上皮特有的细胞内酶，其水平升高对胃肠道粘膜损伤评价具有较高的特异性[9]。D-乳酸是肠道内细菌的代谢产物，血液中D-乳酸水平升高是肠道屏障功能降低的敏感指标[10]。本研究结果表明，对SAP患者加用双歧三联活菌胶囊(由双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和肠球菌三种益生菌组成)进行干预治疗，可降低患者CRP、IL-6、WBC、TNF-α等炎症指标水平，降低DAO及A-乳酸、促进肠道粘膜修复，加快淀粉酶下降速度，缩短患者住院时间，该结论与既往研究结果一致。分析其原因可能与以下机制有关：益生菌作为肠道固有微生态，能加快糖类物质酵解产生有机酸降低肠道内pH值，能抑制致病菌的繁殖，提高肠道菌群稳定性，维护粘膜表面微生态结构；当肠道粘膜受损时，益生菌可促进肠上皮细胞间链接蛋白的表达，修复肠道粘膜，降低粘膜通透性、增加上皮完整性，改善其屏障功能，阻止致病菌通过肠道粘膜异位入血，降低肠源性感染风险；益生菌可通过防御素刺激肠道发挥免疫防御的功能，调节机体免疫，刺激机体产生维生素及生物酶，增加吞噬细胞、NK细胞活性，促进抗体产生，清除肠道内的氧自由基；通过NF-κB通路、Toll通路等多个信号转导通路，减少TNF-α等炎症因子的释放，抑制炎症反应，减轻炎症因子瀑布对机体造成的二次打击[11]。

综上所述，益生菌联合早期肠内营养应用于SAP患者的治疗具有能减轻患者炎症水平、促进肠道粘膜屏障功能修复，是SAP综合治疗的重要补充，值得临床推广应用。