sST2在β受体阻滞剂治疗射血分数降低心力衰竭中评估价值的研究进展

但素平综述 刘 伟审校

心血管系统作为人体最重要的系统之一，与机体的其它系统联系紧密。在各种原因例如压力、代谢、缺血或化学因素等引起的心功能障碍较为严重或进展到晚期阶段时，均会出现一定程度的心力衰竭。近20年来，我国人民的生活习惯以及饮食结构因物质生活的宽裕而发生了巨大的改变，再加之人口老龄化进展加快，各种心血管疾病的发病率有不断增高的趋势，其中心力衰竭是众多心血管疾病以及部分其它系统疾病的必经以及末期阶段。心力衰竭的发生，以及随之带来的各种并发症严重影响了患者的基本生活质量及寿命，不仅致率残和致死率较高，也给国家和社会带来巨大的负担。因此，在现有治疗基础上进一步提高心力衰竭患者的生活质量并延长其远期存活率是目前临床研究的重点也是难点[1]。由于个体差异和生活环境以及精神状态差异等因素，直接防止广大的人民群众不患心血管疾病十分困难，大部分的防治手段都是患病初或入院后的临床对症治疗，甚至部分患者疾病已经进展到中晚期。一直以来都缺乏一种准确有效的手段及时防治心血管疾病的进展，许多患者由于病程延长，就诊时已发展为不可逆性心力衰竭。最新研究发现，心脏受到各种原因的损害后，绝大多数会转变为压力和容量的过度负荷产生机械应力刺激，此时心肌细胞会产生一定量的可溶性人基质裂解素-2(Soluble Suppression of Tumorigenicity 2，sST2)，它在心肌纤维化和心室重构中发挥重要作用，可作为射血分数降低心力衰竭(Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，HFrEF)诊断和治疗的危险分层、进展情况、预后评估及进一步指导治疗的重要血清生物标志物，并具有较高的预测价值[2]。

1 HFrEF

HFrEF在临床心力衰竭的三大分类中属于最严重的一类，常伴有较为严重的心室重构，严重影响心脏功能，相当一部分患者由于治疗不及时、治疗无效或治疗不当导致预后较差，生命周期明显缩短[3]。如果在一定程度上调整这部分患者的基本治疗方案，很大程度上能有效缓解患者心力衰竭的严重程度，提高生存质量和远期生存率。因此，通过各种手段对这类疾病进行早期识别和预后评估非常重要，这也是临床的部分空白之一。

2 sST2生物学特征

2.1 sST2发现发展过程

ST2是白细胞介素-1(IL-1)受体家族成员之一，基因存在于2q12号染色体上，表达类型有4种，其中与心血管疾病密切相关的包括跨膜型和可溶性ST2两种。自1989年首次发现ST2作为细胞介质的重要作用后，大量研究发现 ST2 与很多炎症性疾病有关，包括感染、肺部疾病、心血管疾病、肾脏疾病、类风湿性关节炎和脓毒症休克等[4-6]。2002年，Weinberg等[7]在机械应激心肌细胞的体外模型中发现了sST2和ST2L的表达。2005年，Díez等[8]发现ST2是IL-33的诱导受体之一，组成ST2L/IL-33系统对心脏恶性应激刺激具有相当的保护作用，对于减少心脏因缺血缺氧、压力、化学药物以及机械牵拉损伤，防止心肌纤维化和心肌肥大具有良好的保护作用，可显著改善患者心脏功能，并具有一定的预测损伤价值。同时，可溶性sST2在结合IL-33时拥有比ST2L更高的亲和度，可竞争性的阻断ST2L/IL-33系统，减弱甚至恶化心脏功能。2013年Ciccone等[9]通过ST2敲除的动物研究证实sST2可以通过阻断IL-33/ST2通路，引起心脏损伤和心功能障碍，例如心肌肥厚增加、一定程度的心肌纤维化和动脉粥样硬化等，其水平变化与不良性心肌重塑、心功能不全、血流动力学受损和风险进展有关。相关研究指出，生物机械刺激与心肌细胞sST2浓度密切相关，sST2已成为心脏应激和重构的重要标志物，多个指南将其列为一种新的预测心功能恶化或进展程度的生物标志物和推荐指标。目前来说，sST2与传统指标如NT-proBNP等相比，拥有独立于传统的临床危险因素的巨大优势，或许能为医生和患者提供更准确的信息，及时的预知危险，调整治疗方案[10-12]。

2.2 减少sST2是β受体阻滞剂治疗心力衰竭新的可能机制

目前来说，临床上发现HFrEF时患者一般情况已经较为严重，伴随的基础疾病复杂且并发症较多，病情进展和变化频率较快，这无疑给临床治疗增加了极大的难度，也增加了患者的焦虑和痛苦。随着对心衰认识的逐渐深入以及临床治疗手段的不断进步，越来越多的医疗工作者逐渐达成一个共识：心力衰竭不仅仅是单纯的心功能衰竭，而是涉及到心血管系统、内分泌系统、泌尿系统、免疫系统等多个系统的功能紊乱和衰竭；与此同时，血清心衰生物学标记物可帮助临床工作者对HFrEF进行早期诊断，变化监测，病情进展跟踪以及预后预测[13.14]。

HFrEF发生时主要使心肌发生纤维化、心肌能量供应障碍以及损害内皮细胞功能等，并进一步引起心血管各功能细胞发生异常，如氧化应激、炎症、异常增生等等。而作为一种机械应力诱导性心肌蛋白，在心肌内sST2更易与IL-33的结合位点结合，剥夺原本属于ST2L的结合位点，形成“诱饵受体”，从而阻断IL-33/ST2信号转导通路，损伤心脏的自身保护机制，引起或促进由各种因素引起的心肌肥厚和重塑，最终导致心功能减弱并损伤心脏。β受体阻断剂作为治疗心力衰竭的“金三角”药物之一，可改善左室心肌重塑和心肌纤维化，长期使用能显著改善远期预后，是一种深得医生和患者青睐的药物。相关的研究表明β受体阻滞剂也可以通过调控IL-33/ST2信号转导通路，减少sST2表达，抑制细胞增生，促进左室肥厚消退，逆转心室重构，这无疑给HFrEF的治疗方向带来了新的指引和曙光[15-17]。

2.3 sST2在HFrEF中的预后评估

心室重塑是各种心血管疾病的终末期表现，当其进展到一定阶段如不可逆甚至临床治疗都无法维持基本生命活动时为时已晚，而早期有效的识别心室重塑对于各种心血管疾病乃至其它系统疾病的预后具有极其重要的价值，也一直都是医务工作者努力的方向。但目前临床仅有一些反映心脏功能的生物标志物，如肌钙蛋白和脑钠肽等，而长久以来都没有一个可靠的可以评估甚至预测心室重塑的生物标志物。相关研究显示目前sST2常作为一种心肌纤维化的临床血清指标，在动物模型中敲除相关基因后，动物的心脏会出现不同程度的心室重塑，如心肌肥厚以及部分心脏纤维化等[18-23]。而通过Gaggin等[13]的研究表明，在所有的检测或预测心功能变化的生物标志物中，除sST2外没有任何一种指标在基线浓度的基础上反映了左心室功能变化，这是一种遗憾也是一种惊喜。在国际上已经有临床研究表示，血清中sST2水平与各类心血管事件的严重程度、再发生率、再入院风险及致死致残率等与呈正相关。Yucel等[24]研究发现，sST2水平与左心室的形态和功能等密切相关，血清sST2≥35ng/ml时，预测患者死亡风险的敏感度高达87%，特异度达到67%，所以将sST2风险阈值确定为35ng/ml。Ibrahim等[25]研究表明，死亡患者的sST2水平常大于35ng/ml，显著高于存活患者。相关研究显示，虽然通过预测心血管事件的ROC曲线下面积对比，sST2与NT-proBNP并无显著性差异(P>0.05)，但sST2还是有一定的优势之处，如sST2的生物变异率更低，受非心源性因素如性别、遗传、年龄、体重和各个系统性疾病的影响更小，且检测技术成熟，适宜作为一般随访指标，这些证据都充分地说明了在评估心力衰竭患者的预后方面地生物标志物中，血清sST2水平的临床价值不容忽视。也有Aimo等[21]的研究证实在HFrEF患者预后及死亡的发生发展中，sST2作为独立预测因子存在。在对HFrEF患者的研究中，Bahuleyan等[26-29]得出结论：当患者的sST2水平较低时，其人体各器官的功能状态更佳以及相关死亡率更低，且国内外多项研究显示HFrEF患者中sST2测量值明显高于其它类型的心衰。

发生心力衰竭以及因心力衰竭死亡时，心室重塑是必经的阶段以及决定性因素，但部分原因引起的心力衰竭患者经过临床合理的治疗后，心脏结构与功能的恶化可得到适度逆转甚至接近于正常人。相关研究[23，30-32]提出左室逆重塑(Left ventricular reverse remodeling LV-R2)的概念，患者12个月内左室射血分数增加大于15%，左室收缩末期内径减少20%以上，左室收缩末期容量减少40%以上则被定义为R2，而临床识别和预测患者LV-R2对心力衰竭的预防和预后具有重要实用价值，但尚缺乏较为准确的预测标志物或者其他指标。目前，这项研究检测了血清sST2、NT-proBNP等生物标志物与心力衰竭患者LV-R2的相关性，结果表明唯有sST2与LV-R2明显相关，并籍此建立了用于预测患者LV-R2的ST2-R2评分，其中该系统还囊括了β受体阻滞剂治疗的患者。总之，研究表明ST2-R2评分系统可评估各种原因引起的与心室重塑相关的一系列影响因素，且与LV-R2联系密切，在评估治疗HFrEF方面具有可观的前景。

在HFrEF患者的治疗过程中，众多心血管保护药物特别是β受体阻滞剂已被证实对sST2水平产生了有利的影响，笔者推测及时了解血清sST2水平变化有助于评判和改进患者的临床治疗效果甚至预后，并进一步调整现行的基础治疗方案，以及为以后的治疗做充足准备[33，34]。在PROTECT研究中，研究人员研究了使用药物后对sST2的影响，结果表明β受体阻滞剂的滴定对sST2的影响最具有实质性，与较低剂量相比，高剂量β受体阻滞剂滴定的患者基线sST2浓度更高，心血管事件的发生风险显著降低；虽然高剂量β受体阻滞剂在基线sST2浓度较低患者的心血管事件的发生风险明显降低，但相对和绝对受益较高基线更低。值得注意的是，sST2水平会随着β受体阻滞剂剂量的增加而下降，高剂量的绝对益处在sST2>35ng/ml时达到最大。相似的结果也同样出现在Valsartan试验中，无论是β受体阻滞剂还是ACEI的使用，两者都直接或间接地导致了较低的sST2水平。在该研究中，治疗将sST2水平降低到的0.8ng/ml每年，远低于安慰剂组的14.7ng/ml每年，基本可以忽略不计[35-37]。这些研究结果都有力地证明了sST2水平变化可有效评估HFrEF患者的疾病进展情况和临床治疗效果，并可适当的指导进一步的治疗计划，但也亟需提供更进一步的研究数据开展更多的临床研究，但sST2的潜力也毋庸置疑。

3 小结

HFrEF患者是临床心血管疾病治疗的重点之一，且为了更加规范的治疗给患者带来更多有希望的治疗结果并减轻医务工作者的医疗诊治难度和负担，全国已建立多家心脏中心和心衰中心，也培育了大量的心血管工作者，为心衰患者规律治疗以及治疗后的定期随访提供了便捷和有效的途径。另外，如果能发现或创造一种可用于评估心力衰竭患者心室重塑的进展以及治疗有效性的生物标志物，手段或者方案具有深远的意义和强大的实用性。随着国内外的医疗学者以及研究人员对sST2研究的深入，其在各种类型的心血管疾病的发生发展中的潜在作用和调控机制也被逐渐揭示，部分研究显示新型的生物标志物sST2可有效评估患者自身心力衰竭的进展和严重程度以及相应的治疗方案实施后的疾病预后，sST2似乎是一个有效的探索方向，也吸引着广大的医疗工作者和研究人员。β受体阻断剂作为治疗心力衰竭的“金三角”药物的一种，可改善左室心肌重塑和心肌纤维化，两者有紧密的联系。但如需在现在推广在HFrEF患者中进行sST2测定甚至作为一种治疗或预测性的生物指标，还需更多有质量的临床研究做支撑，可为今后国内研究LV-R2提供方法参考和帮助。

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本文作者简介：

但素平(1987-)，女，硕士，主治医师，从事高血压、心力衰竭机制研究