1型糖尿病与肠道免疫屏障相关性的研究进展*

刘雨薇综述 杨 杨 陈鸿志审校

根据国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation，IDF)调查显示， 2021年全球约有5.71亿糖尿病患者，占全球总人数的10%，且因糖尿病而死亡人数达670万，大约每分钟就有12人死于糖尿病[1]。而1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM)在总的糖尿病人群中占比较2型糖尿病(T2DM)少，但也并不少见，其发病率在过去30年中每年增加了3-4%[2]。T1DM以青少年居多，成年人也不少见，且男性的发病率往往高于女性[2]。T1DM的发生发展是由于自身免疫所导致的胰岛β细胞破坏及功能受损，其特点是血糖波动大，治疗手段单一，早期往往损伤微血管，其并发症多且危害严重，如何更有效管理自身免疫相关性糖尿病，成为我们面对的巨大挑战。随着肠道菌群研究的深入，发现肠道免疫屏障对免疫稳态起到重要作用，T1DM的发生与肠道免疫屏障结构和功能紊乱有关。本文对T1DM免疫研究进展和肠道免疫屏障(包括肠道机械、化学、生物方面)的相关性综述如下。

1 T1DM发病机制

T1DM的发生与自身免疫系统的缺陷具有密不可分的关联，相关的研究已经非常深入和广泛。但T1DM具体的发病机制仍不明确，尤其是T1DM的触发及中间机制不明确，但天然免疫在发病早期起到重要作用，而获得性免疫所起的作用已明确[3,4]。目前T1DM的发病研究主要集中于T1DM啮齿动物模型，最常见的是非肥胖性糖尿病小鼠(NOD)，但并没有实现在T1DM患者中的转化[5]，T1DM的发病机制仍不太清楚，相关研究显示T1DM早期与天然免疫、T淋巴细胞的比例失衡以及分泌的细胞因子所起的保护性及致病性作用失调等与之相关。

1.1 T1DM与天然免疫相关

T1DM早期患者的胰岛β细胞破坏与天然免疫细胞如树突状细胞(Dendritic Cell，DC)、巨噬细胞、中性粒细胞存在关联。在出生3周龄的NOD小鼠胰腺中发现大量DC细胞及巨噬细胞浸润，其对T细胞的激活起到呈递作用，而T1DM的发病机制与自身免疫性T细胞存在密切关联。当去除巨噬细胞时其胰岛细胞破坏的风险明显降低[6,7]。除了DC细胞及巨噬细胞与T1DM的发生有关以外，中性粒细胞及其释放的丝氨酸蛋白酶(NSP)如蛋白酶3(PR3)、弹性蛋白酶(NE)等组合酶活性也与之有关。随机抽取149例T1DM患儿以及年龄、性别相匹配的77名正常儿童，通过N-甲氧基琥珀酰-丙酰氨-丙酰氨-脯酰氨-缬氨酸对硝基苯胺(NE和PR3的共同底物)以及ELISA试剂盒分别测量NE和PR3组合酶活性以及蛋白水平，发现T1DM患儿组合酶活性以及蛋白水平明显高于正常儿童，且与β细胞抗原具有特异性的自身抗体滴度之间存在正相关关系[8]，NSP的分泌和中性粒细胞的激活在T1DM早期可能与胰岛β细胞的损伤有关。β细胞有助于自身免疫反应，进而极易发生自我导向的细胞破坏，进一步加重胰岛细胞的损伤[5]。在T1DM患者的胰腺β细胞组织中发现其分泌的CXC趋化因子10(CXCL10)以及淋巴细胞高水平表达的其配体CXC趋化因子受体3(CXCR3)，且在非糖尿病对照组的胰腺中检测不到CXCL10和CXCR3，而CXCL10可介导淋巴细胞进入胰岛进而促进胰岛细胞破坏，而抑制CXCL10归巢至胰岛可预防自身免疫性糖尿病[9]。

1.2 免疫T细胞失衡在T1DM机制中作用

在T1DM发病过程与B细胞免疫、自身反应性CD8+T淋巴细胞及CD4+T淋巴细胞的扩增、密切相关。T1DM患者将自身胰岛β细胞当作抗原，刺激自身免疫反应T细胞募集大量T细胞及B细胞，进而对其进行破坏，最终导致胰岛素分泌减少[10]。另外CD8+T细胞与胰岛β细胞表面上的主要组织相容性复合体(MHC)-1分子相互作用后，活化为细胞毒性T淋巴细胞(CTL细胞)。CTL细胞将胞体内的丝氨酸酯酶释放并通过穿孔素在β细胞膜上形成穿膜管状结构，最终导致其溶解。迄今为止，作为唯一成功预防进展为T1DM的人体试验的Teplizumab，其主要作用机制尚不完全清楚，但被认为涉及改变自身反应性 CD8+T细胞的表型[10]。CD4+T细胞可分化为保护性调节型T细胞(Treg细胞)及T辅助细胞2(Th2细胞)，还能分化为致病性T辅助细胞1(Th1细胞)以及T辅助细胞17(Th17)。

Th1分泌干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-1(IL-1)等细胞因子进而使胰岛细胞损伤。其中IFN-γ在T1DM中可以直接对β细胞起到细胞毒作用，也可以间接通过影响炎性细胞浸润的数量或活性起到促进T1DM进展的作用[11]。IFN-γ可通过刺激β细胞上的程序性死亡受体-1(PD-1)表达，诱导其凋亡[12]。IL-1可以通过促进合成亚硝酸盐、活性氧类、灭活脱氧核糖核酸(DNA)修复酶和复制酶等或者耗竭β细胞内质网的钙离子以及核因子激活的B细胞的K-轻链增强通路(NF-κB)及丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases，MAPKs)途径，最终导致胰岛β细胞凋亡。而Th2细胞可通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子来发挥免疫耐受作用。其中IL-4、IL-5能抑制Th1细胞产生促炎性因子活性。

Treg细胞可通过分泌IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)、IL-35破坏致糖尿病T细胞的功能以及调节活化效应T细胞(Teff)细胞功能的接触依赖性机制从而发挥抗炎作用[10]。IL-10与IL-10受体(IL-10R)通过激活酪氨酸蛋白激酶1(JKA1)进而激活转录激活因子3(STAT3)，以此促进特定抗炎细胞基因的转录[13]。IL-10与胰岛素存在协同作用，能有效缓解T1DM进展。Treg细胞还通过表达叉头状转录因子3(FOXP3)起到抑制胰岛细胞破坏的作用，一方面分泌穿孔素、颗粒酶素将靶细胞溶解，进而抑制其发挥杀伤抗原的作用；另一方面其表面表达的CD25可竞争结合IL-2，从而抑制效应T细胞代谢过程中所需的IL-2的获取,最终使效应T细胞缺乏IL-2而凋亡。以输注自体离体扩增多克隆Treg为中心的基于细胞的疗法已在儿童和成人中显示出良好的安全性和耐受性，少数患者在1-2年后仍具有持续的C肽水平[10]。

在T1DM进展中，TH17细胞可分泌白介素17A(IL-17A)，其可促进IL-1β+IFN-γ和TNF-α+IFN-γ通过诱导人胰岛趋化因子mRNA以及蛋白的表达进而诱导胰岛细胞凋亡。同时，IL-1β+IFN-γ通过转录因子核因子-κB(NF-κB)以及信号转导因子和STAT1上调β细胞IL-17A受体的表达，形成正反馈，进一步加速胰岛细胞凋亡[14]。当敲除人类胰岛中STAT1时可阻止IL-17A诱导的细胞凋亡和特定趋化因子CXCL10的表达。有研究发现在Th17细胞只有分泌IFN-γ才能起到类似Th1细胞的促进胰岛细胞损伤的作用，若予以干预Th17细胞向类似Th1细胞分化，可能起到预防或延迟T1DM的发作[15]。还有IL-17可以通过介导CD8+T细胞促进胰岛β细胞凋亡，使T1DM病情进一步进展[16]。而在IL-6和TGF-β的环境下，一方面可促进Th17的分化，另一方面IL-6可通过活化STAT3抑制Th1以及Treg细胞的分化。而STAT3可促进Th17细胞的转录标志物维甲酸受体相关孤儿受体rt(RORrt)的表达进而促进Th17分化以及分泌IL-17A。而FOXP3可竞争性结合RORrt，从而抑制IL-17A的分泌，进而抑制胰岛细胞破坏[17]。因此Th17与Treg细胞之间存在相互竞争抑制作用，且与Th1、CD8+T细胞之间存在相互促进作用。而Th1与Th2细胞之间存在相关抑制的作用。由此可知Th1以及Th17的致病作用与Th2和Treg细胞保护作用之间存在相互牵制的作用，共同维持免疫平衡。保护性T细胞及致病性T细胞在T1DM发生发展过程中出现明显的失衡，最终导致胰岛细胞破坏。保护性T淋巴细胞通过分泌相关免疫细胞因子进而起到延缓胰岛细胞破坏的作用。因此维持淋巴细胞及淋巴细胞因子的平衡可能起到延缓胰岛细胞损伤的作用。

2 肠道免疫屏障

肠道免疫屏障能阻止肠道中大多数细菌、真菌、病毒侵入，进而避免其成为潜在抗原，肠相关淋巴组织(GALT)和弥散淋巴细胞在其中发挥至关重要的作用。GALT是肠壁内抗原呈递和适应性免疫诱导的关键位点。人类GALT包括回肠的多滤泡派尔集合淋巴结(PP)、阑尾和沿肠道分布的大量孤立淋巴滤泡 (ILF)以及淋巴细胞。其中PP是适应性免疫启动位点，由第3固有淋巴细胞(ILC3s)聚集而发育成的，其包含数十到数百个单独的淋巴滤泡组织。PP 管腔上存在一种特殊的滤泡相关上皮 (FAE)，其富含微褶皱 (M) 上皮细胞。M 细胞可通过胞吞作用将管腔颗粒抗原(包括来自细菌、病毒和 SIgA 结合的抗原)转运到 PP。在FAE的基底外侧，M 细胞形成由B和T细胞占据的口袋，其可与肠上皮下穹窿 (SED) 中抗原呈递细胞直接相互作用。SED与富含记忆B细胞的B淋巴滤泡以及滤泡周围富含记忆T细胞的T细胞区紧密相连[18]。

肠道免疫存在一系列的调控维持免疫平衡，如ILC3s上存在多种受体能快速感知入侵的病原体信号，并向T细胞提呈微生物抗原，从而发挥调节免疫的作用[19,20]。ILC3s除了能激活免疫以外，还能通过分泌IL-22起到促进上皮细胞再生，拮抗病原体等修复功能[21]；而进入肠道上皮的大部分病原微生物主要由DC细胞或巨噬细胞将微生物吞噬，通过淋巴管迁移GALT，将抗原呈递给T、B细胞，并诱导B细胞产生针对肠道细菌的IgA，以防止肠道细菌入侵全身次级淋巴组织[22]。可跨上皮细胞的IgA通过与管腔中微生物结合起到防止微生物穿过肠道黏液层的作用[20]。活化的B细胞在淋巴及血液循环中放大炎症信号并产生大量的IgA，后者在粘液层中聚集[23]。因此肠道免疫屏障通过拮抗肠道致病菌入侵并抑制其侵入全身次级淋巴系统，对维持肠道免疫过程中起到重要作用。有研究发现肠道免疫与自身免疫性疾病如多发性硬化、T1DM、类风湿性关节炎等密切相关[24]。

2.1 机械与化学方面

肠道免疫屏障在阻止细菌等抗原进入体内的过程中发挥了第一防线的作用。肠道粘液层通过隔离以及杀灭致病菌进而减少病原微生物成为抗原诱发免疫反应进而起到免疫保护作用。如在粘液层中杯状细胞分泌的粘蛋白2蛋白(MUC2)主要作用是拮抗大部分肠管中的肠道菌群和阻止与肠道上皮细胞的直接接触[25]。肠道隐窝中的潘氏细胞(Paneth细胞)能分泌在与细菌膜结合时发挥杀灭细菌作用的抗菌肽(AMPs，包含防御素等)[26]。在粘液层中的AMPs呈聚集状态，抗菌能力明显增强。而当粘液层破坏时则微生物可能暴露于肠道上皮，这可触发紧密附着于上皮细胞上的跨膜肽酶β(Merprinβ)裂解。裂解之后的Merprinβ可移动至MUC2与杯状细胞分离，增加微生物渗透的可能性[27]。而在结肠中粘蛋白是一个双侧屏障，外层中充满了微生物，而内层大部分无微生物，这就形成微生物与肠道上皮之间的物理屏障[28]。因此肠道免疫屏障可以通过肠道粘液层隔离病原微生物的作用，进而避免使其成为潜在抗原。因此若能经过干预而促使肠道黏膜层修复，维持其完整性，则可能起到免疫保护作用。当病原微生物移位到固有层，免疫细胞除了会分泌细胞因子来募集更多的免疫细胞，从而感知细菌的过程并且放大炎症信号，免疫细胞还会分泌NO、ROS(活性氧)等抗菌物质来破坏病原微生物[20]。因此肠道免疫屏障在机械与化学方面对拮抗病原微生物起到重要作用。

2.2 生物方面

肠道菌群在肠道表面定植形成一层屏障，其对维持肠道酸碱平衡及进一步分解肠道代谢产物起到了重要的作用。肠道菌群与肠道免疫，甚至全身免疫存在密切相关。有研究发现在无菌小鼠中接种梭状芽孢杆菌后促进Treg细胞扩增的Ki67(一种细胞周期相关核蛋白)、肠道归巢相关分子CD103和B7整合素的表达明显增加[29]，且梭状芽孢杆菌的部分菌簇是Treg细胞有效的诱导剂。在分段丝状细菌(SFB)定植的小鼠中发现，SFB穿透粘液层通过诱导上皮细胞肌动蛋白进入固有层[23]。其通过CD11c+DC细胞的MHCⅡ的呈递诱导ILC3s分泌促Th17细胞因子及趋化因子[30]。这些因子能通过激活一系列先天免疫反应，进而趋化中性粒细胞聚集、促进Th17细胞扩增及免疫功能的增强，并诱导上皮细胞和Th17细胞产生抗菌肽等抵抗细菌入侵[20,30]。说明部分肠道微生物能激活免疫系统进而抑制病原微生物入侵。肠道菌群也可通过介导肠道上皮细胞、DC细胞、巨噬细胞分泌细胞因子，以此间接诱导CD4+T细胞发挥功能[31]。如肠道微生物可产生α-半乳糖神经酰胺，进而被自然杀伤T(iKNT)细胞识别，分泌IL-10，促进CD4+T细胞发挥抗炎作用[32]。

部分肠道菌群可从肠道中残存的膳食纤维、肽及蛋白质中产生短链脂肪酸(SCFA)如丁酸盐。例如厌氧菌、粪球菌属、真细菌、粪杆菌可从醋酸盐中通过丁酰辅酶A/乙酰辅酶A转移酶途径产生丁酸盐[33]。还有一些肠道菌群在产生SCFA的同时还能维持肠道中的稳态，例如厌氧菌可从乳酸中通过上述途径产生丁酸，以此避免过多的乳酸堆积，保持肠道环境中酸碱稳定[33]。SCFA对天然免疫以及免疫T细胞，尤其是Treg细胞存在重要调控作用。

SCFA能调控DC细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等先天性免疫细胞，避免其过度活化，从而达到肠道免疫耐受。SCFA可通过显著下调CD80、CD83以及MHC 的分泌从而抑制单核细胞分化为DC细胞。同时SCFA 可通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)从而抑制单核细胞分化为巨噬细胞，同时降低巨噬细胞和 DC 对肿瘤坏死因子 (TNF)-α、IL-6 和 IL-12 等促炎细胞因子的表达，以及抑制脂多糖(LPS)诱导DC细胞的成熟。SCFA通过与中性粒细胞上G蛋白偶联受体43(GPR43受体)结合，抑制HDAC进而使NF-κB失活，最终导致TNF-α、IL-6 和 IL-12等炎性因子的分泌减少[34]。

SCFA可促进B细胞产生IgA抗体。有研究发现SCFA的摄入量与IgA的产生成正相关。SCFAs能通过促进糖酵解以及增加线粒体能量产生，为B细胞分化和抗体产生提供能量。SCFA中的乙酰辅酶A能刺激B细胞产生IgA抗体。同时，SCFA通过促进相关分化基因的表达进而促使B细胞向CD20-CD38+浆细胞的分化，最终导致IgA的分泌增加[35]。而IgA在防止病原微生物穿过肠道黏液层中起到重要作用。

SCFA能通过促进Treg细胞增殖进而起到免疫保护作用。如在肠道上皮细胞中，SCFA中的丁酸盐作为配体与游离脂肪受体GPR41相互感知，能促进Treg细胞扩增，来对免疫产生保护作用[36,37]。SCFA可能通过调控先天性免疫细胞以及直接或者间接调控免疫T细胞等方式调控免疫进而发挥增强肠道免疫保护作用。SCFA还能通过刺激CD103+DC细胞产生高水平的TGF-β，并与DC细胞上GPR109A受体或者CD4+T细胞上的GPR43受体结合，从而促进Treg细胞分化，产生更多的IL-10，最终共同促进免疫耐受[37-39]。若通过干预饮食结构进而使肠道中产生更多的SCFA，则可能起到增强免疫耐受作用。因此，肠道生物屏障在维持肠道免疫中起到重要作用，若能通过干预外界因素，如粪便移植等途径维持肠道菌群稳态进而起到免疫保护的作用。

3 T1DM与肠道免疫屏障关系

肠道免疫屏障与肠道免疫密切相关。而T1DM的发生发展与免疫失衡也存在关联。T1DM的发生发展与肠道免疫屏障可能存在关联。非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的肠道黏膜不能出现口服耐受，其杯状细胞数量减少、粘液产生减少、肠道菌群结合的 IgA 总水平降低以及肠道菌群组成发生改变，这提示NOD小鼠肠道黏膜以及肠道菌群异常先于T1DM发病。而非肥胖糖尿病抗性(NOR)小鼠与NOD小鼠的交叉培养纠正了它们在粘液产生方面的缺陷，表明 NOD小鼠肠道菌群在肠道屏障功能障碍中存在一定作用[40]。Sorini等[41]通过几周龄的免疫缺陷的小鼠(BALB/c)和NOD小鼠的结肠组织匀浆中TNF-α、IL-1β、IL-23亚基p19 (IL-23p19)和IL-17A的细胞因子基因进行实时荧光定量PCR(RT-qPCR)分析发现，与BALB/c小鼠相比，NOD小鼠大肠黏膜中TNF-α、IL1-β、IL-23p19和IL-17的水平升高，而对12周龄BALB/c和NOD小鼠肠道固有层(Lp)中Th17和Treg细胞进行流式细胞仪分析发现NOD小鼠中Th17细胞在大肠中的百分比增加，而FoxP3+Treg细胞减少。这提示T1DM的肠道黏膜中免疫存在紊乱。T1DM与DC细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等天然免疫细胞以及与B细胞、T细胞(尤其Treg细胞)存在密切关联。而肠道免疫屏障与B细胞分泌的IgA以及肠道菌群产生的SCFA所发挥的功能存在关联。且SCFA对DC细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等天然免疫细胞以及与B细胞、T细胞(尤其Treg细胞)起到调控作用。这提示T1DM与肠道免疫屏障之间相关。那么肠道屏障破坏如何通过代谢及免疫失衡进而影响T1DM的发生发展。

3.1 T1DM与肠道免疫屏障的机械及化学方面的关系

T1DM患者的肠道免疫屏障在机械与化学方面较正常人有所不同。Harbison 等[42]分析了47例患有胰岛自身免疫性或近期发病的T1DM的儿童以及41例正常人群，用乳果糖-鼠李糖吸收试验测量发现T1DM患者的血液乳果糖/鼠李糖(L/R)浓度较正常人高，而通过小肠上皮紧密连接的乳果糖通透性增加导致血液乳果糖-鼠李糖比率增加，因此T1DM患者的小肠通透性比正常人高。对4周龄的雌性BALB/c和NOD小鼠结肠组织匀浆进行了RT-qPCR分析以测量与肠上皮间的紧密连接蛋白1(Tjp1)及紧密连接蛋白1抗体(Claudin-1)相关的mRNA表达发现，与对照小鼠相比，NOD小鼠结肠中编码Tjp1和Claudin-1相关的mRNA的相对表达略有下降。而对粘蛋白的表达进行 RT-qPCR分析发现，与对照小鼠相比，NOD小鼠大肠中肿瘤相关抗原粘蛋白(Muc)-1和Muc3的相对表达显着降低，炎症性Muc4粘蛋白增加，即NOD小鼠Tjp1和Claudin-1的含量偏低，且大肠粘蛋白表达异常[41]。而T1DM患者的肠道的黏膜层的损伤与肠道菌群也存在关联[42]，如T1DM患者肠道中产SCFA的细菌显著减少[43]，而肠道中SCFA(主要是丁酸盐)的存在已被证明可通过促进粘蛋白合成来调节上皮屏障功能[44]。而在新发T1DM患者肠道中能维持粘液功能以及微绒毛黏附的蛋白有关的肠道菌群也已被消耗[45]。表明在T1DM发生发展中肠道屏障的完整性受损，可能由于肠道菌群失衡而导致，具体机制仍不太清楚。

3.2 T1DM与肠道免疫屏障的生物方面关系

某些肠道菌群能通过产生SCFA等途径调节免疫反应，维持肠道平衡。而T1DM的发生发展与肠道菌群失调存在关联。有研究发现对NOD小鼠移植特定细菌，发现胰岛自身免疫出现抑制并延缓了糖尿病的发展[9]。在新发T1DM患者中进行了同种异体或自体粪便微生物组移植，可阻止疾病进展并完全保留β细胞功能至少一年[9]。提示改善肠道菌群结构失衡或可能延缓T1DM的发生发展。对有糖尿病遗传风险以及胰岛素自身抗体至少一项的儿童进行追踪发现，最终进展为T1DM患者表现出肠道菌群失衡，其酵母菌、念珠菌等真菌明显增多、拟杆菌以及梭状菌等细菌明显增多[46]。

在T1DM患者的血液中发现了肠道革兰阴性菌细胞壁中LPS升高[47]，这表明LPS能渗透肠道屏障入血。而LPS能产生能破坏肠道黏膜的内毒素，通过肠道黏膜淋巴结入胰腺刺激淋巴细胞激活，继而产生免疫反应[48]。那么肠道菌群的失调引起免疫反应可能与T1DM的发生发展存在关联。通过培养来自TIR结构域衔接蛋白(TRIF)缺乏的NOD或野生型(WT)NOD小鼠发现，与WT NOD微生物群相比，TRIF缺乏的NOD的肠道微生物群诱导这两种小鼠，发现小鼠脾脏中CD11c+DC、CD11b+巨噬细胞减少以及B细胞上的CD69表达减弱，以及诱导的效应CD40+T细胞显著降低。通过对其粪便样本进行16S rRNA 测序发现，TRIF缺乏的NOD小鼠肠道微生物群中变形杆菌、萨特氏菌(Sutterella)门水平的相对丰度显着降低和理研菌属(Rikenella)、拟杆菌(Bacteroidetes)属水平的相对丰度显着降低，而螺旋杆菌属(Turicibacter，厚壁菌门中的一个属)明显扩增。而将WT NOD小鼠的粪便微生物群灌胃给TRIF缺乏的NOD小鼠，发现两种小鼠的糖尿病发病率非常相似，从WT NOD转移肠道微生物群可逆转了TRIF缺乏的NOD小鼠的糖尿病发生风险。这说明敲除TRIF基因,可使NOD小鼠免于糖尿病，而在缺乏TRIF的NOD小鼠中发现其肠道菌群组成结构不同[49]。这表明TRIF缺乏所产生的保护作用可能是通过改变肠道菌群结构介导的。而且与健康对照组相比，汉族T1DM患者显示出明显不同的微生物群，其特征是拟杆菌/硬壁菌的比率增加[50]，因此肠道菌群组成结构失衡可能与T1DM的发生发展之间存在关联。拟杆菌的整合酶能促进CD8+T细胞向肠道的募集，使肠道耐受CD8+T细胞的增加，表明微生物菌的某些成分可能增加胰岛β细胞自身免疫反应[51]。因此肠道菌群组成结构失衡可能与T1DM的发生发展过程中自身免疫反应之间也存在关联。

粪便检测调查发现T1DM患者产生丁酸的种类减少，产丁酸盐的酶如丁酰辅酶A转移酶基因减少[52]。给NOD小鼠喂含产丁酸盐的饮食增加了调节性T细胞的数量和功能，而产生醋酸盐和丁酸盐的饮食可保护肠道完整性并降低血清IL-21等致糖尿病细胞因子的水平[52,53]。在进展为T1DM的儿童中，肠道菌群多样性减少，尤其是那些产丁酸盐和乳酸的菌群[43]。醋酸钠和丙酸钠可减少由细胞因子引起的胰岛细胞死亡的风险[43]；丁酸等SCFA可通过调控天然免疫细胞如DC细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等的成熟以及抑制分泌炎性细胞因子，抑制免疫反应，同时调控B细胞分泌IgA抵抗病原微生物入侵，促进Treg细胞分泌IL-10等细胞因子，增强免疫耐受。因此在T1DM患者以及NOD小鼠中产丁酸盐等SCFA的菌群明显减少，而通过增加SCFA饮食可能对免疫功能有保护作用。提示饮食干预会增加肠道中SCFA可能延缓胰岛细胞损伤。综上表明T1DM与肠道免疫屏障的生物方面之间存在关联，如能通过干预途径改善肠道菌群失衡，有望延缓T1DM的肠道免疫屏障破坏，进而可能延缓胰岛细胞损伤。

4 展望

T1DM的发生发展中肠道免疫屏障完整性破坏与肠道黏膜损伤、肠道菌群失衡存在一定关联。肠道免疫屏障的破坏如何影响T1DM的发生发展仍不明确。由于微生物群多样、基因复杂以及易受环境等因素的影响，使研究的难度加大，所以还需深入研究肠道免疫屏障与T1DM关系。可以通过一定的干预措施来维持肠道稳态进而可能防止肠道免疫屏障进一步的损伤，以期待达到延缓T1DM发生发展的目的。

◀

本文作者简介：

刘雨薇(1993-)，女，汉族，硕士，研究方向：肠道微生物与T1DM机制研究