细胞因子与非小细胞肺癌手术患者预后关系的研究进展

陈平，张鹤，赵云龙

(解放军总医院第四医学中心 a.胸外科，b.肿瘤内科，北京 100048)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%以上，且患者5年生存率仅为15%，部分患者就诊时已发生淋巴结转移而增加治疗难度[1]。手术是目前治疗NSCLC的首选方法，手术切除病变的肺叶组织，可起到一定根治作用[2]。研究显示，手术治疗NSCLC可明显改善患者近期(术后6个月)生活质量[3]。但由于NSCLC具有显著的复发特性，约50%的患者术后5年内出现复发，且大部分在2年内复发，再次危及患者生命安全，不利于患者预后[4]。由此可见，积极降低NSCLC术后复发率，对改善患者预后具有重要意义。研究表明，炎症反应参与NSCLC病情进展，炎症反应可诱导肿瘤免疫细胞发生功能改变，进而构建更适宜肿瘤的生长环境，加快肿瘤生长速度[5]。白细胞介素(interleukin，IL)类细胞因子属于淋巴因子，参与信息传递、激活与调节免疫细胞及诱导炎症反应等[6]。目前已有研究证实，部分IL类细胞因子与恶性肿瘤预后有关[7]。另有研究指出，机体免疫功能也与NSCLC发生发展及转归有关，体液免疫可协同细胞免疫通过多种途径消除肿瘤免疫细胞并抑制其增长[8]。T淋巴细胞为机体免疫的核心，在免疫应答过程中起到识别抗原、细胞免疫及免疫调节的作用，其水平在大多恶性肿瘤发生发展中存在多样性[9]。由此认为，IL类细胞因子、T淋巴细胞在NSCLC进展中起一定作用。现就细胞因子与NSCLC手术患者预后关系的研究进展进行综述，为临床明确术后治疗方向提供一定参考。

1 IL类细胞因子

1.1IL-6 IL-6是一种多效应细胞因子，一方面由机体免疫系统受病毒、激素等刺激后产生；另一方面可由肿瘤细胞自身分泌而成[10]。IL-6过表达可激活核因子κB信号通路，促进诸多炎症细胞因子释放，诱导局部甚至全身炎症反应，为肿瘤生长提供有利条件[11]。目前已有大量研究证实，IL-6与胃癌、结肠癌等消化系统恶性肿瘤的发生发展有关，且在预测患者预后中具有一定应用价值[12-13]。朱星宇和刘军萍[14]研究发现，发生淋巴结转移的NSCLC患者血清IL-6水平高于无淋巴结转移患者，表明IL-6水平对判断患者预后有一定作用。IL-6还具有促进细胞分解代谢的作用，其主要通过介导信号转导及转录活化因子3通路调节肿瘤细胞增殖、分化，延缓肿瘤细胞凋亡，进而影响病情转归[15]。此外，IL-6还参与调节血管生长因子合成，影响肿瘤新生血管生成，对肿瘤生长起到一定促进作用[16]。由此可见，IL-6还可通过促进肿瘤细胞生长加重患者病情，影响治疗预后。崔东等[17]研究发现，晚期NSCLC癌组织中IL-6呈异常高表达，且术前IL-6水平与NSCLC预后呈正相关。由此证实，IL-6与NSCLC手术患者预后有关。未来可于术前检测IL-6水平，以评估NSCLC患者病情，预测其预后不良风险。但IL-6仍受其他炎症疾病的影响，单一检测结果仅限于临床参考，仍需联合其他指标共同判断患者预后。

1.2IL-17 IL-17是由辅助性T细胞(helper T cell,Th细胞)17产生的前炎症细胞因子，也是Th17细胞发挥生物学效应的主要细胞因子，其主要功能为上调促炎性细胞因子及趋化细胞因子[18]。IL-17可通过与其特异性受体结合，诱导中性粒细胞、IL-6等因子释放，发挥促炎反应[19]。Prabhala等[20]研究显示，IL-17可通过与其受体结合，促进骨髓瘤细胞生长和集落形成，进而影响患者预后。一项动物研究显示，IL-17可促进NSCLC小鼠肿瘤细胞生长、迁移、浸润[21]。IL-17参与NSCLC病情进展的机制可能为[22-23]：①IL-17通过激活T细胞，刺激内皮细胞、上皮细胞、中性粒细胞等释放大量炎症细胞因子，放大炎症反应，为肿瘤生长提供良好环境；②IL-17可促进血管内皮细胞迁移及内皮细胞索形成，诱导肿瘤细胞分泌诸多促血管生成因子，改善肿瘤生长环境；③IL-17可激活信号转导及转录活化因子3，使其与肿瘤细胞DNA序列结合，以促进基因转录，加快肿瘤细胞复制。表明IL-17可通过加重NSCLC病情影响患者预后。叶飒等[24]研究发现，血清IL-17过表达是NSCLC预后不良的影响因素，可作为评估NSCLC预后的有效指标。刘杨等[25]研究显示，NSCLC病死患者血清IL-17水平高于存活患者，且血清IL-17水平与NSCLC患者预后显著相关。IL-17对NSCLC患者手术治疗预后有一定影响，未来可考虑于围手术期监测IL-17变化以评估患者预后不良风险，或可以IL-17为NSCLC的潜在治疗靶点，通过减轻炎症反应、抑制肿瘤细胞复制，改善NSCLC病情，进而改善患者预后。

1.3IL-33 IL-33为IL-1家族成员，可影响Th1/Th2免疫反应的平衡状态，且具有抑炎和促炎的双重生理效应[26]。早期研究认为，IL-33局限于炎症、感染及自身免疫学疾病[27]。Sundlisaeter等[28]研究显示，IL-33可通过促进血管生成、上皮细胞浸润等机制参与恶性肿瘤生长。IL-33可通过激活核因子κB信号通路诱导基质金属蛋白酶和促血管生长因子表达，进而促进肿瘤血管生成，增强肿瘤细胞浸润程度[29]；而核因子κB的亚基p65还可诱导上皮-间充质转化，改变细胞性质和形态，导致细胞间黏附性减弱甚至消失，进而增强肿瘤细胞迁移能力[30]。另有研究显示，IL-33是受损或坏死的内皮细胞释放的内源性“警报素”，由于NSCLC恶性程度较高，肺部内皮细胞损伤严重，进而导致IL-33过度分泌；而IL-33过表达可进一步促进其他炎症细胞因子生成，导致组织损伤加重，影响NSCLC患者预后[31]。陈艺等[32]分析发现，IL-33高表达患者生存时间短于IL-33低表达患者，且IL-33过表达与NSCLC患者预后不良有关。由此说明，IL-33过表达对NSCLC患者手术治疗预后有一定影响。但有研究认为，IL-33仍具有抗肿瘤作用，可通过激活核因子κB通路，诱导自然杀伤细胞水平上调，起到免疫调控的作用，进而发挥一定的抗肿瘤作用[33]。综上可知，IL-33对NSCLC预后具有一定影响，但其具体作用机制仍需深入研究，进一步证实IL-33与NSCLC手术治疗预后的关系，为临床治疗NSCLC提供正确方向。目前仍有其他IL类细胞因子广泛用于肿瘤预后评估，未来仍需深入探索更多类似因子，充分明确IL与NSCLC手术治疗预后的关系，为全面改善NSCLC患者预后建立安全性保障。

2 T淋巴细胞

2.1CD4+T细胞 CD4+主要为辅助性淋巴细胞，可分泌多种免疫抑制因子，发挥免疫调节作用。既往研究认为，CD4+细胞具有抗感染能力，可辅助B淋巴细胞产生抗体，诱导T淋巴细胞转化为效应细胞，调节免疫功能，发挥抗感染作用[34]。诸多研究在治疗乙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒感染时将CD4+T细胞作为治疗靶点之一，均取得较好的疗效[35-36]。目前，CD4+T细胞已被证实与恶性肿瘤病情进展及转归有关[37]。Rathore等[38]研究显示，乳腺癌组织CD4+高表达患者预后良好，而CD4+低表达患者预后均不理想，表明CD4+细胞对肿瘤患者预后有一定影响。CD4+过表达可通过分泌细胞因子活化单核细胞、巨噬细胞及自然杀伤细胞，并诱导其产生免疫应答，抑制肿瘤细胞生长，进而起到抗肿瘤作用；还可通过分泌γ干扰素发挥抗肿瘤作用，γ干扰素可协同肿瘤坏死因子-α诱导活性氧生成，抑制新生血管生成，进而影响肿瘤血供，抑制肿瘤生长[39]。胡静等[40]对NSCLC术后放化疗患者预后进行评估发现，CD4+高表达患者3年生存率高于CD4+低表达患者，且生存函数分析显示，CD4+高表达是NSCLC患者预后良好的保护因子。综上，CD4+T细胞对于NSCLC具有一定抑制作用，可将CD4+作为NSCLC术后患者的治疗靶点之一，通过改善机体免疫功能，增强抗肿瘤能力，以降低NSCLC术后患者预后不良风险。

2.2CD8+T细胞 CD8+是一种白细胞分化抗原，其活化后可进一步增殖分化为细胞毒性T细胞，发挥杀菌、抗感染及抗肿瘤等作用[41]。有研究指出，CD8+高表达表明机体免疫功能良好，但CD8+过度升高可导致T淋巴细胞水平紊乱，进而导致免疫系统损伤[42]。CD8+具有免疫监督、杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤转移等作用，研究表明，CD8+高表达与各种肿瘤良好结局有关[43]。因此，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞被认为是免疫细胞直接杀死肿瘤细胞的效应细胞及治疗靶点之一。陈晓等[44]通过建立动物模型研究发现，CD8+细胞耗竭可促进NSCLC小鼠病情进展。在肿瘤病情进展中，CD8+的细胞毒性下降可导致肿瘤免疫逃逸，从而降低机体抗肿瘤能力，有助于肿瘤进展[45]。为进一步探索CD8+与NSCLC患者预后的关系，黄柱华等[46]研究显示，CD8+高表达患者生存率明显高于CD8+低表达患者，故其提出CD8+高表达与NSCLC患者预后良好有关的结论。CD8+高表达可为NSCLC患者手术治疗预后提供一定安全性保障，利于改善免疫功能，降低术后复发风险。但临床在以CD8+为治疗靶点时仍需注意控制CD8+表达水平，以避免导致免疫功能异常。

3 其他细胞因子

3.1血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF是一种较强的促血管生长因子，可促进新生血管生成，改善组织血供[47]。有研究显示，VEGF在促进组织修复中具有一定作用，可通过促进血管生成，改善组织血供，加快骨折愈合[48]。但近年来VEGF被认为与肿瘤病情进展有关，且VEGF过表达利于肿瘤生长，影响患者预后[49]。胡金华等[50]研究显示，血清VEGF过表达的乳腺癌患者淋巴结转移风险明显高于VEGF低表达患者，认为VEGF在预测乳腺癌患者预后中有重要意义。其相关机制可能为[51]：①VEGF过表达可促进肿瘤新生血管生成，改善肿瘤内部血流灌注，为肿瘤生长提供良好条件；②VEGF过表达可增加血管通透性，进而导致肿瘤细胞渗出，为肿瘤侵袭、转移等提供基础，增加肿瘤转移风险；③VEGF还属于缺氧诱导因子-1α调控因子，其过表达可促进缺氧诱导因子-1α合成和低氧环境下肿瘤细胞浸润，进而加速病情进展。杨扬等[52]在评估NSCLC患者手术治疗预后中发现，复发组血清VEGF水平均高于未复发组，表明VEGF对NSCLC患者预后具有一定评估意义。因此，可考虑将VEGF作为NSCLC患者的治疗靶点之一，通过降低VEGF表达，抑制肿瘤新生血管生成，从而降低复发、转移风险，改善患者预后。

3.2胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1是一种多功能的细胞调控因子，对细胞增殖和凋亡起双重调控作用，常在机体糖代谢异常时过度分泌，参与调控细胞增殖和转移[53]。既往研究多将IGF-1用于评估糖尿病病情及其并发症，且证实IGF-1与糖尿病患者预后有关[54]。研究发现，IGF-1是肿瘤的一种自分泌生长因子，其表达水平受癌基因、抑癌基因调节，在肿瘤发生发展中起重要作用[55]。已有研究证实，在肝癌、胃肠肿瘤患者中，预后不良患者血清IGF-1水平高于预后良好患者，故认为IGF-1对恶性肿瘤患者预后有一定影响[56-57]。IGF-1与靶细胞上IGF-1受体相结合，可导致IGF-1受体酪氨酸残基经磷酸化而被激活，进而引起下游信号级联反应，触发细胞增殖通道，为肿瘤细胞增殖提供良好环境；而IGF-1过表达可增加肿瘤细胞内VEGF，利于改善肿瘤血运，促进肿瘤生长[58]。杜立平[59]研究认为，血清IGF-1可作为评估NSCLC手术治疗预后的参考指标。IGF-1参与NSCLC病情进展及转归，IGF-1过表达可作为NSCLC预后不良的危险因子，临床可针对围手术期IGF-1过表达患者实施一定治疗措施，以改善患者预后。但上述研究仅作为临床参考，IGF-1与NSCLC手术治疗预后的具体关系仍需进一步探索。

4 小 结

手术仍是目前治疗NSCLC的有效方式，虽在一定程度上可切除病变组织，延长患者生命，但受NSCLC较强复发性、侵袭性等影响，大多患者预后仍不理想。近年来，临床为探索NSCLC进展机制，发现众多细胞因子参与其中，其中IL类细胞因子可通过介导炎症反应、调节免疫等机制参与NSCLC进展；T淋巴细胞可通过影响机体免疫功能，发挥抗肿瘤能力，可在一定程度上改善NSCLC患者预后。但对于NSCLC仅通过改善炎症、免疫调节等控制病情进展仍存在一定局限，未来仍需探索更多与其有关的细胞因子，进一步提高NSCLC治疗有效率，改善患者预后。