变应性鼻炎的生物治疗

杨永仕，沈暘

变应性鼻炎的治疗原则是“防治结合，四位一体”，包括了环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育[1]。虽然变应性鼻炎目前尚不能彻底治愈，但通过规范化的综合防治，能使患者症状得到长期的控制，生活质量得到明显的提高。在抗组胺药物、鼻用糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂等常规药物治疗的基础上，生物制剂治疗变应性鼻炎也逐渐探索应用于临床，让更多的变应性鼻炎患者获益。目前，在国内批准上市用于过敏性疾病治疗的生物制剂主要有奥马珠单抗(Omalizumab)和度普利尤单抗(Dupilumab)。

1 奥马珠单抗(Omalizumab)

Omalizumab是一种抗IgE靶向的重组人源化单克隆抗体，是全球首个批准用于治疗中重度哮喘的靶向治疗药物[2]。在我国，Omalizumab在2017年获得国家药品监督管理局批准，用于治疗中重度持续性哮喘，在2022年获批慢性自发性荨麻疹的适应症。此外，日本批准Omalizumab用于治疗季节性变应性鼻炎的患者，欧洲和美国批准Omalizumab用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者。虽然目前我国暂未批准Omalizumab用于变应性鼻炎的治疗，但Omalizumab已被广泛研究用于治疗变应性鼻炎，既可以作为直接疗法，也可以作为附加疗法。

北京世纪坛医院一项观察性研究在2018年6月至9月花粉季期间纳入了60例季节性变应性鼻炎患者给予Omalizumab治疗。研究发现，Omalizumab治疗后季节性变应性鼻炎患者的生活质量和症状明显改善，生活质量评分RQLQ和鼻部症状评分TNSS均显著降低，21例伴发哮喘的患者ACT评分也显著增加。研究表明Omalizumab治疗季节性变应性鼻炎有效且安全[3]。北京同仁医院进行的一项前瞻性随机对照开放标签的单中心试验在2020年7至9月花粉季期间纳入了32例季节性变应性鼻炎患者，随机分为花粉期开始2周前接受单次Omalizumab 300 mg治疗组或接受标准药物治疗组。研究发现，与标准药物治疗相比，在花粉季之前使用Omalizumab治疗可显著降低花粉期和花粉高峰期等时间段的每日症状和药物综合评分(CSMS)。研究表明，将Omalizumab 300 mg添加到季节性变应性鼻炎的季节前治疗方案中，在花粉季节前2周单次注射Omalizumab 300 mg可以显著减少过敏症状并缓解药物的使用，可以更好地控制症状和改善患者生活质量[4]。关于Omalizumab治疗变应性鼻炎，一项荟萃分析纳入了11项研究2 870例患者评估了Omalizumab治疗控制不佳的变应性鼻炎的疗效和安全性，发现Omalizumab治疗与控制不佳的变应性鼻炎患者的症状缓解、急救药物的使用减少和生活质量的改善显著相关[5]。另一项荟萃分析纳入了16个随机对照试验3 458例变应性鼻炎患者，与对照组相比，Omalizumab治疗组每日鼻部症状评分、眼部症状评分、每日药物评分和生活质量评分等都有显著的差异，并指出Omalizumab对变应性鼻炎患者有效且相对安全，Omalizumab与特异性免疫治疗联合使用已显示出良好的效果，特别是在减少不良反应方面[6]。

2 度普利尤单抗(Dupilumab)

Dupilumab是一种靶向IL- 4Rα的人源化IgG4单克隆抗体，理论上可阻断IL- 4和IL-13两种细胞因子的信号传导。Dupilumab已在国外获批用于治疗特应性皮炎、哮喘和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉。2020年，国家药品监督管理局批准Dupilumab用于治疗中重度特应性皮炎。

目前，关于Dupilumab治疗变应性鼻炎的临床研究相关文献较为缺乏。一项研究对LIBERTY ASTHMA QUEST 3期研究进行了事后分析，评估了Dupilumab治疗哮喘合并常年性变应性鼻炎患者的疗效。在纳入的1 902例哮喘患者中有814例(42.8%)合并常年性变应性鼻炎，与安慰剂相比，Dupilumab治疗52周期间(每2周200 mg或300 mg)，显著降低了症状的恶化率，不仅提高了哮喘控制的关键指标，也改善了鼻结膜炎生活质量评分，在活动、睡眠、鼻部症状、眼部症状和情绪等方面均显著改善。同时，研究还观察到患者血清总IgE、过敏原特异性IgE、呼出气一氧化氮(FeNO)以及胸腺和活化调节趋化因子(TARC)等2型炎症生物标志物显著降低[7]。另一项研究也评估了Dupilumab对合并常年性变应性鼻炎的哮喘患者的鼻腔鼻窦结局测试(SNOT- 22)总分及变应性鼻炎相关项目的影响。研究发现，与安慰剂相比，每2周注射Dupilumab 300 mg显著改善了SNOT- 22总分，改善了鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等变应性鼻炎相关症状[8]。

随着对过敏性疾病免疫机制更深的研究和理解，以及针对过敏性疾病的生物制剂进一步研发，未来将会看到更多的生物制剂用于治疗严重的炎症性鼻病。如上述提及的Omalizumab和Dupilumab，一些已被批准或正在进行临床试验用于治疗哮喘或特应性皮炎的药物也可能对炎症性鼻病有效。目前，生物制剂在变应性鼻炎中的应用并不普及，大多数的研究都更加关注重度难治性慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者。未来还需要更多的高质量临床研究进一步评估生物制剂对变应性鼻炎的疗效和安全性，以及药物的成本效益。