右美托咪定的心脏保护机制及其临床应用价值

杨逸成，陈贝儿，叶凯雁，何婉莹，肖志强，熊长明

1中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心内科，北京 1000372南加利福尼亚大学药学院药物经济学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 900073南方医科大学第二临床医学院，广州 5105154南方医科大学珠江医院麻醉科，广州 5105155中山大学中山眼科中心 眼科学国家重点实验室 广东省眼科视觉科学重点实验室，广州 510060

右美托咪定的特性

右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，临床使用广泛[1]，近期研究发现右美托咪定还具有心脏保护作用[2]。因该药物具有止痛和抗焦虑等多种药理作用，常用于术前缓解患者焦虑和术后镇静止痛。右美托咪定给药途径多样，常用静脉注射途径给药，此外也可以通过血管外给药避免因静脉注射引起的心血管不良反应。由于该药能通过鼻黏膜吸收，经鼻也是一种方便有效的给药途径[3]。也有研究指出皮下注射[4]或肌内注射[5]右美托咪定可以替代静脉注射途径发挥镇静作用，并减弱该药物的心血管不良反应。右美托咪定在人体中分布迅速且广泛，半衰期约为6 min，在体内几乎全部与葡萄糖醛酸结合进行生物转化，被细胞色素P450酶代谢后主要通过尿液(约95%)和粪便(约4%)排出体外，消除半衰期约为2 h。该药物的药代动力学特征与性别和年龄无关，且在肾功能衰竭的患者中无需调整剂量，但肝功能衰竭会影响药物正常代谢，因此在此类患者中常需降低剂量[6]。

目前研究提示右美托咪定具有心脏保护作用，本文将总结相关分子机制，以期为今后的研究提供方向和思路。同时，本文也对右美托咪定在心脏围手术期中的临床价值作一综述。

右美托咪定的心脏保护机制

动物实验研究证实右美托咪定通过激活α2肾上腺素能受体后发挥心脏保护作用[7]，且与药物使用时间无关[8]。近些年来研究提示右美托咪定的心脏保护机制与相关信号转导通路的激活有关。Ibacache等[9]指出使用右美托咪定预处理的大鼠心脏中可诱导细胞外调节蛋白激酶1/2、蛋白激酶B和内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)激活，从而改善心肌功能并减少心脏缺血再灌注损伤。该研究同时指出右美托咪定可与心脏α2肾上腺素能受体识别后介导磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路的激活发挥心脏保护作用。也有研究指出该药物通过抑制高迁移率族蛋白1的表达以及激活胆碱能抗炎通路保护心脏[10]。生物信息学分析可用于进一步探索右美托咪定发挥心脏保护作用的分子机制，结果提示p53通路在这个过程中也扮演着重要的角色但仍需深入研究。

另一方面，右美托咪定的心脏保护作用是否依赖于血管内皮功能尚有争议。Riquelme等[11]在离体的成年大鼠心脏中用右美托咪定预处理25 min后通过制造缺血再灌注损伤模型评估右美托咪定对eNOS / NO途径的作用，发现其通过促进内皮细胞中eNOS的产生和活化，减少心肌梗死面积和改善左心室功能。He等[12]诱导大鼠内皮细胞功能障碍后使用右美托咪定发现其仍能减少大鼠心肌缺血再灌注损伤，因而提出右美托咪定发挥心脏保护作用并不依赖于内皮细胞功能。目前对于内皮细胞在右美托咪定的心脏保护中的具体作用仍需进一步研究。

右美托咪定在心脏病患者围手术期中的应用

右美托咪定在镇静镇痛、抗焦虑、减轻围手术期应激和炎症、保护患者免疫功能等方面发挥重要的作用。

镇静镇痛与苯氨咪唑啉相比，右美托咪定具有更好的镇静和镇痛作用[13]。在心脏外科手术中右美托咪定发挥镇痛和镇静作用[14- 15]，在非心脏外科手术中该药可降低术后心血管的并发症[16]。右美托咪定的镇静作用类似于自然睡眠过程，易唤醒[17]。该药物广泛作用于大脑各区域，通过激活蓝斑中枢突触前和突触后的α2-受体介导镇静和催眠作用，但确切的分子机制仍未阐明[18]。术后谵妄是老年心脏手术患者的严重并发症之一，临床研究提示右美托咪定的使用能降低该并发症的发生[19- 21]。右美托咪定具有镇痛作用，但不会引起呼吸抑制，可减少50%以上的阿片类药物需求量。与仅使用阿片类药物镇痛相比，联合右美托咪定和阿片类药物可产生更好的镇痛效果，并减少恶心和呕吐等不良反应[22]。一项荟萃分析纳入21项临床随机试验研究共包括1309例全身麻醉患者比较使用右美托咪定与瑞芬太尼的镇痛效果，结果显示使用右美托咪定的患者术后疼痛评分和恶心、呕吐以及低血压等不良反应的发生率均较低，且两种药物的不良反应并无差异，提示右美托咪定作为围手术期的一种镇痛药物是有效和安全的[23]。目前有中等证据表明，右美托咪定可代替瑞芬太尼改善术后24 h的疼痛，且不良反应较小。

抗焦虑右美托咪定能发挥抗焦虑作用。Lim等[24]将84例患者随机分为2组，在局部麻醉的过程中分别注射丙泊酚或右美托咪定。与丙泊酚相比，右美托咪定组显著降低患者术中的焦虑水平(76.20%比45.20%，P<0.05)。为探明右美托咪定抗焦虑作用是否存在性别差异，Jang等[25]通过建立小鼠模型开展动物实验，发现右美托咪定对雌性小鼠的抗焦虑作用更为显著，后续临床研究应考虑其抗焦虑作用的性别差异。

减轻认知功能障碍术后认知功能减退是全身麻醉后常见的并发症，右美托咪定能降低患者术后的认知功能异常。一项临床试验纳入42例年龄在40至65岁之间并且接受冠状动脉旁路移植术的患者，使用芬太尼和丙泊酚诱导全身麻醉和肌肉松弛后随机分为2组，分别静脉注射0.05～0.10 mg/kg咪达唑仑和1 μg/kg的右美托咪定，术后随访30 d发现接受右美托咪定治疗的患者韦氏记忆量表评分高于咪达唑仑组(103.53±19.93比87.60±14.30，P<0.05)，提示右美托咪定对认知功能的影响低于咪达唑仑[26]。

减轻应激和炎症，增强免疫功能右美托咪定减轻手术患者的氧化应激和炎症反应，提高免疫功能从而降低手术并发症。手术创伤引起激素和炎性介质的释放并导致免疫细胞功能障碍，增加术后感染、伤口愈合延迟等并发症的可能性[27- 29]。研究发现围手术期使用右美托咪定能有效抑制患者氧化应激和炎症反应水平，改善免疫功能从而减少术后并发症[28]。Wang等[1]的一项荟萃分析纳入67项临床研究，共包含4 842例患者发现围手术期输注右美托咪定的患者中肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇的释放减少以及C反应蛋白、细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)- 6、肿瘤坏死因子-α等水平下降，同时自然杀伤细胞，B细胞和CD4+T细胞的数量以及CD4+∶CD8+和Th1∶Th2的比例显著增加，提示患者氧化应激和炎症水平的下降以及免疫功能的增强。体外循环是引起炎性因子释放从而加重机体损害的诱因，一项前瞻性随机对照研究证实在接受冠状动脉旁路移植术的患者中使用右美托咪定后炎症因子IL- 1，IL- 6等水平下降，发挥抗炎作用。右美托咪定的使用有望成为降低心血管手术患者炎症反应和改善预后的新手段。

肾脏保护心脏外科手术常引起急性肾损伤并延长术后恢复时间[30- 31]，对心脏手术患者的肾脏保护是右美托咪定的又一重要药理作用。右美托咪定能改善肾小管的功能发挥肾脏保护作用[32]，近些年来右美托咪定在心血管手术患者围手术期的肾脏保护作用得到证实。一项随机对照试验纳入200例心脏瓣膜手术患者分为试验组和对照组，试验组患者在麻醉诱导后以0.4 μg/(kg·h)的速度输注右美托咪定维持至术后24 h，该组患者术后48 h急性肾损伤的发生率低于对照组，术后并发症较少且患者在重症监护室的时间缩短[33]。Zhai等[34]开展的一项随机对照试验支持右美托咪定在心脏瓣膜置换术后具有肾脏保护作用的结论。该研究指出术后72 h患者尿素氮和肌酐水平升高，使用右美托咪定的患者较对照组升高幅度小。根据RIFLE[风险(risk)、损伤(injury)、衰竭(failure)、丧失(loss)和终末期肾脏病(end-stage renal disease)]标准，对照组出现9例急性肾损伤，而试验组仅3例，提示该药物对肾脏具有保护作用。在心血管外科手术中患者注射右美托咪定后能减少术后肾脏损伤和并发症的风险，使患者获益。

小儿心脏手术麻醉

麻醉前用药右美托咪定可作为儿童心脏外科手术的麻醉前用药，有利于提高麻醉和手术过程中的配合度，并降低术后并发症。Faritus等[35]将60例2～12岁的儿童随机分为对照组和试验组，分别在麻醉前45 min口服咪达唑仑(0.5 mg/kg，总剂量不超过15 mg)和右美托咪定(2 μg/kg)，结果发现两组儿童患者的焦虑水平均降低，但试验组儿童在吸入麻醉诱导时配合度大大提高，研究者提出术前45 min口服右美托咪定可能更为合适。一项荟萃分析纳入11项研究共829例儿童患者证实麻醉前接受右美托咪定在儿童镇静效果以及术后获益(如减少疼痛、谵妄等)方面均优于咪达唑仑，但需警惕儿童的血压和心率下降[36]。

全身麻醉的辅助用药在麻醉诱导结束时开始使用右美托咪定并维持输注，对新生儿患者可达到令人满意的镇静和镇痛效果，显著降低患者皮质醇和儿茶酚胺水平[37]。在先天性心脏病患者中使用右美托咪定作为麻醉的辅助用药需要注意体外循环和心脏内分流对其药代动力学的影响。体外循环造成患者体温降低、血液稀释、血浆白蛋白浓度变化、靶器官血流改变等均会影响药物的血浆水平浓度。研究发现在中位年龄为3.3个月的幼儿中，体外循环后右美托咪定的清除率下降，并且分布容积增加，推荐在体外循环前使用0.7 mg/kg的剂量静脉注射右美托咪定，并在体外循环期间以0.2 mg/(kg·h)连续输注将其血药浓度控制在0.6 ng/ml[38]。心脏内分流也影响右美托咪定的药代动力学，例如从右到左的心内分流增加肝脏的血液循环，导致药物清除率的增加，临床中需适当调整剂量[39- 40]。在双向腔静脉肺动脉吻合手术后的儿童患者中，右美托咪定的清除率增加了24%，需要更高剂量以达到合适的血药浓度[37]。

Schwartz等[41]发现儿童应用右美托咪定后可降低心脏手术的风险，且机械通气时间、住院时间和术后神经系统损伤发生率均有所降低。一项荟萃分析纳入5项随机临床试验和9项观察性研究，推荐在先天性心脏病儿童患者中使用右美托咪定以缩短机械通气时间和改善预后[42]。Jo等[43]研究发现右美托咪定对儿童患者(1～6岁)具有肾脏保护作用，可降低心脏手术后发生急性肾损伤的风险。虽然有不少研究提示右美托咪定在全身麻醉中的临床价值，但仍需要更多高质量的随机对照试验加以证实，并且探讨该药物在不同年龄患者中的使用剂量。最新的一项研究纳入122例大动脉转位、室间隔缺损、法洛四联症的新生儿和婴儿建立右美托咪定药代动力学模型，通过该模型有助于临床医生为小儿患者选择合适的剂量，进一步降低接受体外循环心脏手术的婴幼儿发生不良安全事件的概率，但该模型仍需在临床上进一步实践并验证其有效性[44]。

总结与展望

右美托咪定通过激活α2受体并介导eNOS/NO等途径发挥心脏保护作用，其在心脏手术围手术期的使用可使患者获益，同时在儿童心脏手术中右美托咪定能作为麻醉前用药或全身麻醉的辅助用药，从而提高儿童患者的配合度和改善预后。目前仍需多中心的随机临床试验研究以明确右美托咪定在各种心脏手术麻醉中的价值。