酒精性股骨头坏死的发病机制及其气滞血瘀型中医药治疗的研究进展▲

陈 财 曾 平 刘金富 钱晓芬 陆冠宇 熊 波 陈莉华 黄 悦

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530299，电子邮箱:1193149500@qq.com；2 广西中医药大学第一附属医院骨病创伤骨科，南宁市 530023)

【提要】 酒精性股骨头坏死是长期大量饮酒导致的股骨头缺血和坏死性疾病，近年来其发病趋于年轻化，但发病机制尚未完全明确。本文从骨代谢紊乱、炎症反应、遗传易感性与脂质代谢紊乱等方面阐述酒精性股骨头坏死的发病机制，并总结了中医活血化瘀法治疗气滞血瘀型酒精性股骨头坏死的效果，为酒精性股骨头坏死的临床治疗和进一步研究提供参考。

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是指股骨头血供中断或受损引起骨细胞和骨髓损伤及再修复，继而出现股骨头结构改变、股骨头塌陷，导致患者关节疼痛、关节功能障碍的疾病，是骨科领域常见的难治性疾病[1]。其病因可大致分为创伤类及非创伤类(激素、酒精等)[2]。近年来，随着社会的不断发展、生活和工作压力的不断增加，酒精性股骨头坏死(alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head，AIONFH)的发病率呈不断上升趋势，严重影响人们的身心健康和生活质量[3]。据统计，AIONFH一般发生于20～50岁人群，且以男性为主，近年来患病人群有年轻化趋势[4]。而我国居民的饮酒率较高，发生AIONFH的风险也相对较高[5]。AIONFH的主要病因为酒精，但其发病机制尚未明确，可能与机体骨代谢紊乱、炎症反应、遗传易感性、脂质代谢紊乱等有关。ONFH属于中医“骨痹”“骨蚀”的范围[6]，中华中医药学会将ONFH分为早、中、晚三期和气滞血瘀、痰瘀阻络、经脉痹阻、肝肾亏虚四型。临床上以气滞血瘀型多见，占全部病例的60%以上[7]。本研究就AIONFH的发病机制及其气滞血瘀型辨证中医药治疗的进展作一综述。

1 AIONFH的发病机制

1.1 骨代谢紊乱 正常的骨代谢基于骨吸收和骨形成之间的相对平衡。成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)，在骨基质的合成、分泌和矿化过程中起着关键作用；而破骨细胞来源于造血干细胞的单核前体，是负责骨吸收的多核细胞[8]。成骨细胞和破骨细胞的功能和数量受到不同因素和信号通路的调节，两者共同维持骨形成和骨吸收的平衡[9-10]。

过量饮酒会引起骨代谢紊乱[11]，骨代谢紊乱是AIONFH发生和发展过程中的重要病理生理表现。骨代谢紊乱的病理基础是骨组织内破骨细胞比例及活性异常[12]。Cao等[13]报告ONFH发生后坏死区破骨细胞显著增多，在硬化区成骨细胞活跃。破骨细胞过度激活，可导致骨小梁的性质、结构变化和软骨下骨的破坏[14]。高浓度的酒精可促进破骨细胞活化，可能与活性氧的积累[15]、核因子κB受体激活剂有关，其中核因子κB受体激活剂可促进破骨细胞形成并激活其活性[16]。此外，酒精还可以上调缺氧诱导因子1α，而活化的缺氧诱导因子1α导致破骨细胞的聚集和活化，从而增强骨吸收[17]。活化T淋巴细胞c1是核因子κB受体激活剂诱导破骨细胞分化的主调节因子[18]，而醛脱氢酶家族1成员A1是活化T淋巴细胞c1的上游因子，酒精环境中破骨细胞活性增强，可能与醛脱氢酶家族1成员A1-活化T淋巴细胞c1通路被激活有关[19]。BMSC具有较强的分化成骨细胞的能力[20]，对骨的生长、再生和重塑具有影响较大[21]。在AIONFH患者中，股骨头内BMSC数量减少，且活性下降，成骨分化明显减弱，而破骨细胞的活性却增强，骨形成与骨吸收的平衡遭到破坏[22]。Yang等[23]发现AIONFH可能是由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路活化，抑制BMSC成骨分化导致的；雷帕霉素和甜菜碱可通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路级联反应减缓AIONFH的发展。基质金属蛋白酶家族位于染色体11q22.3中，基质金属蛋白酶3编码一种酶，可降解纤维连接蛋白、层粘连蛋白、Ⅲ/Ⅳ/Ⅸ/Ⅹ型胶原蛋白以及软骨蛋白聚糖，基质金属蛋白酶3参与骨吸收过程中骨基质的降解[24]，可能影响成骨细胞和破骨细胞的形成，从而调节骨代谢，有利于降低AIONFH的风险[25]。

1.2 炎症反应 炎症反应是AIONFH的致病因素之一。Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)在先天性和适应性免疫应答激活中发挥重要作用[26]，TLR4是研究最多的TLR之一，属于模式识别受体家族，在多种细胞表面均有表达；其具有两个结构域，一个是由608个残基组成的胞外结构域，另一个是由187个残基组成的胞内结构域[27]。在骨代谢过程中过度表达的TLR4可以诱导破骨细胞形成并抑制成骨细胞分化，而这可能与炎症相关[28-30]。核因子κB是调节多种炎症和免疫原性表达的重要信号转录分子，位于TLR4信号通路下游，被认为是转导细胞内信号激活破骨细胞并刺激破骨细胞前体细胞成熟的最重要的因子[31]。研究表明，脂多糖可通过TLR4信号通路激活机体免疫系统，而过量的酒精会增加肠道通透性，使得促炎因子TLR4介导的信号通路激活，从而导致股骨头破坏[32-35]。

1.3 遗传易感性 目前研究表明，遗传易感性可能是导致AIONFH的因素之一[36]。Li等[37]对670例中国AIONFH男性患者进行基因多态性研究，发现骨保护素基因位点rs1032128和rs11573828以及核因子κB受体激活剂rs2200287的单核苷酸多态性位点是诱发AIONFH的因素。随后该团队又对509名受试者进行遗传模型分析，发现骨保护素多态性位点rs1485286和rs1032128与AIONFH有很强的关联性，rs11573856位点对AIONFH具有保护作用[38]。刘丙立等[39]研究发现亚甲基四氢叶酸还原酶基因位点677C/T单核苷酸多态性与AIONFH显著相关，AIONFH患者携带C、T等位基因和TT基因的频率较非AIONFH人群更高。有研究显示，基质金属蛋白酶20可能抑制了坏死股骨头软骨细胞的细胞外基质的合成，可以作为诊断AIONFH的标志物，其基因多态性与AIONFH的发生相关[40]。载脂蛋白B和载脂蛋白A1分别是高密度脂蛋白和富含三酰甘油脂蛋白的主要成分，是参与脂质代谢的重要因子，而载脂蛋白B和载脂蛋白A1基因多态性与汉族人群发生AIONFH相关[41]。

1.4 脂质代谢紊乱 大量饮酒可能导致脂质代谢异常[42]，进而引起股骨头供血血管闭塞，诱发AIONFH[43]。研究表明，大多数AIONFH患者兼有酒精性脂肪肝[44-45]。Okazaki等[46]的研究表明，任何肝脏损害都可能导致ONFH的发展。Wang等[47]报告酒精可以诱发骨髓脂肪化并骨髓空洞等骨坏死表现。酒精液体饲料喂养的ONFH大鼠模型出现高胆固醇血症和肝脏脂肪变性[46]。血脂升高主要从骨脂肪栓塞、骨微血栓形成、凝血溶剂系统等多个环节影响股骨头的微循环，进而导致ONFH的发生[48]。此外，酒精还可以诱导BMSC分化成脂肪细胞[49]，而脂肪堆积是ONFH的基本病理特征之一[50]，因此BMSC分化紊乱可能是AIONFH的病因之一。Yu等[51]使用大黄酚干预大鼠AIONFH模型，发现大黄酚可通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路抑制酒精的抗成骨作用，并通过腺苷酸活化蛋白激酶通路抑制酒精诱导的BMSC成脂分化，延缓了AIONFH病情发展，显著修复坏死股骨头的骨组织，由此认为抑制BMSC向脂肪细胞分化是改善AIONFH的有效方法。

2 AIONFH的中医药治疗

ONFH属于祖国医学“骨蚀”的病症范畴。《灵枢·刺节真邪篇》曰：“虚邪之入身也深，寒与热相传，久留而内著……内伤骨为骨蚀。”明末清初医学家喻嘉言指出“久饮者环跳受伤”，“环跳受伤”即指AIONFH[52]。长期饮酒是导致AIONFH的一个重要因素。《灵枢·经脉篇》曰：“饮酒者，卫气先行皮肤，先充络脉，络脉先盛。故卫气已平，营气乃满，而经脉大盛。”若饮酒无常无度，酒常引胃气于络脉，脉络气血出入失常，卫气壅滞而化生热毒，灼伤络脉，引起脉络拘急阻滞，髓海瘀滞，骨髓失养，生化无源，髓死骨枯，最终导致AIONFH的发生[53-54]。AIONFH病位在骨，病源在血，瘀血阻滞是其主要病机，瘀去则筋脉复通，骨髓得以精血濡养，新骨得以化生。《股骨头坏死中医辨证标准(2019年版)》指出，早、中期ONFH多为瘀症[7]，因此，活血化瘀是中医治疗AIONFH的重要原则。

活血化瘀药药性多温，味多辛、苦，入心、肝二经，辛能散能行，苦能通能泄。心主血、肝藏血则能入血分，故能行血活血，消散瘀阻，畅通血脉。现代药理学研究表明，活血化瘀中药可以改善血流动力学，促进血液循环；调节炎症反应，促进炎症吸收；改善机体代谢功能，修复受损血管内皮细胞等[55]。另外，部分活血化瘀药能促进成骨细胞增殖[56]，调节BMSC向成骨细胞分化[57]，具有抑制破骨细胞分化等功效[58]。大量研究显示，活血化瘀药治疗AIONFH疗效显著。例如，蔡敏等[59]将48只兔AIONFH模型随机分为生理盐水对照组和不同浓度盐酸川芎嗪干预组进行用药观察，同时纳入12只兔作为正常对照组；于干预1、2、3、6个月分批处死，使用TUNEL法检测各组骨细胞凋亡情况，发现3、6个月时中、大剂量川芎嗪组骨细胞凋亡较生理盐水对照组减少(P<0.05)，6个月时中、大剂量川芎嗪组与正常组骨细胞凋亡接近(P>0.05)；研究者认为川芎嗪治疗AIONFH疗效显著，其机制可能与抑制骨细胞凋亡有关。刘华等[60]使用双合汤防治AIONFH兔模型，发现预防性给予双合汤可显著降低兔血清总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白、血液流变学指标水平，升高高密度脂蛋白、骨钙素、血管内皮生长因子和骨形态发生蛋白2水平，减少空骨陷窝率和最大脂肪细胞平均直径，研究者认为双合汤能有效改善酒精引起的高脂血症，改善血液黏度，抑制骨髓基质细胞脂肪分化，从而发挥防治AIONFH的作用。骆帝等[61]给予50例AIONFH患者口服自拟活血通痹汤保守进行治疗，发现自拟活血通痹汤组和口服骨康胶囊组患者的髋关节功能均改善，Ⅰ、Ⅱ期患者效果明显，且口服自拟活血通痹汤组临床疗效优良率(72.9%)高于口服骨康胶囊组(51.16%)。

3 小 结

骨代谢紊乱、炎症反应、遗传易感性与脂质代谢紊乱对AIONFH的发生和发展均有着重要的影响。AIONFH是难以治愈的骨科疾病之一，随着病情的进展，股骨头塌陷加重，最终不得不进行人工关节置换，而中青年患者人工关节置换术后的远期疗效难以预测，植入物寿命有限会增加翻修手术的风险，未来极有可能面临假体翻修所带来的二次身体伤害与经济负担。中医药对于AIONFH的治疗具有良好的效果以及广阔的发展前景。本文探讨AIONFH的发病机制及中医活血化瘀疗法对AIONFH的治疗研究具有重要意义。