虾青素与维生素E抗氧化药物的研究现状

丁紫涵，吕雪明，李梁杰，井虹苏，程 开

（1.佳木斯大学研究生院，黑龙江 佳木斯 154000；2.深圳市龙岗区人民医院，广东 深圳 518100；3.佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154000）

虾青素、β-隐黄质及维生素E 均具有抗氧化的功效，而虾青素与β-隐黄质属于叶黄素类。虾青素在抑制脂质过氧化和抑制四氯化碳诱导的大鼠肝脏脂质过氧化方面的效果是维生素E 的100 倍～500 倍[1]，主要通过调节巨噬细胞诱导的先天免疫反应来发挥作用。

1 抗氧化药物的功效和作用机制

1.1 虾青素药物的功效

虾青素一方面可以通过阻止肝星状细胞的激活阻断转化生长因子-β/Smad3 信号传导，进而抑制纤维化基因的上调；另一方面通过增强胰岛素信号和抑制促炎症信号来改善体内氧化应激诱导的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗（IR）是非酒精性脂肪肝发病机制的主流，同样导致IR 病因有肥胖、糖尿病和高脂血症等[2]。IR 通过增加肝脏脂质合成以及抑制脂肪酸β 氧化，增强对脂肪分解的抑制最终让脂肪酸沉积在肝脏。虽然NAFLD 的发病机制的新学说发展成了“多重打击学说”，但胰岛素抵抗仍然是非酒精性脂肪性肝病的核心要素。IR 作为代谢综合征的标志主要与炎症及关键循环介质的释放、器官和组织受到破坏、遗传背景等因素相关。

1.2 维生素E 对NAFLD 的抗氧化作用

维生素E 作为一种氧化剂具有可防止自由基传播的特性，通过抑制肝脂质积累和过氧化来改善肝脏脂肪变性。维生素E 减少炎症及降低了肝星状细胞活化并减轻了高胰岛素血症，但不影响胰岛素信号传导。此外，维生素E 导致M1 巨噬细胞比例的降低和M2 巨噬细胞比例的增加，从而NASH 患者的炎症会进一步减轻。

维生素E 抑制了作为巨噬细胞极化的关键调节因子T 细胞，T 细胞的募集就会减少，脂质过氧化诱导CD4 和CD8 T 细胞募集到肝脏，这刺激了NASH饮食模型中的M1 巨噬细胞反应。因此，维生素E 有益于T 细胞和巨噬细胞的肝脏募集减少，同时也会使巨噬细胞/Kupffer 细胞的M2 优势极化，这些均会使肝脏炎症和纤维化减轻。

1.3 β-隐黄质的作用

β-隐黄质是一种易于被人体吸收的叶黄素类胡萝卜素，血清中β-隐黄质与氧化DNA 损伤和脂质过氧化指数呈负相关。研究表明，高水平的血清β-隐黄质与非糖尿病患者胰岛素抵抗和酒精性肝功能障碍的改善有关。β-隐黄质被证明具有抗炎作用，主要通过调节巨噬细胞诱导的先天免疫反应来发挥作用。具体而言，β-隐黄质通过抗氧化作用减少肝脏脂质积累和过氧化，不仅调节肝脏库普弗细胞的M1/M2 状态外，还可以防止T 细胞的积聚和肝星状细胞的激活。与巨噬细胞、白细胞和T 细胞的募集和激活相关的几个基因的表达也受到β-隐黄质的抑制。

2 虾青素、维生素E 抗氧化药物与NAFLD 的关系

2.1 NAFLD 的氧化机制

先天性和招募的免疫细胞都介导IR 和NASH 的发展，因此修改常驻及招募的巨噬细胞/Kupffer 细胞的极化有望在NAFLD 中产生新的治疗策略。氧化应激是NASH 进展的关键，NASH 引起了人们对类胡萝卜素作为治疗NAFLD 的抗氧化剂的兴趣。除了抗氧化功能外，调节巨噬细胞/Kupffer 细胞极化的作用也在不断研究，从而防止NASH 进展。膳食抗氧化剂，如β-隐黄质和虾青质可有效预防或治疗NAFLD。肝胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由过度的肝脂质积累和过氧化引起，维生素E 已成为NASH 的标准治疗方法。然而，虾青素比维生素E 更有效地抑制脂质过氧化，虾青素缓解了过量的肝脂积累和过氧化，增加了M1 型巨噬细胞/Kupffer 细胞的比例，并激活了星状细胞以改善肝脏炎症和纤维化。此外，虾青素导致巨噬细胞/Kupffer 细胞的M2 显性转移，随后肝脏中CD4（+）和CD8（+）T 细胞募集减少，有助于改善胰岛素抵抗和肝脏炎症。重要的是，虾青素逆转胰岛素抵抗以及肝脏炎症和纤维化，此外，虾青素改善了肝脂肪变性，与动物实验相比更倾向于改善人类受试者的NASH。

2.2 免疫巨噬细胞与NAFLD

高脂肪饮食引起的肥胖、非酒精性脂肪肝与慢性低级别炎症状态有关，即免疫细胞逐渐浸润到肥胖脂肪组织。免疫细胞来源的细胞因子和脂肪组织来源的脂肪因子会增加脂肪组织的炎症，进而非酒精性脂肪性肝病的扳机点IR 则触发。一方面，粒细胞/巨噬细胞祖细胞受到干细胞生长因子-β（SCGF-β）与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的调控作用；另一方面，胰岛素抵抗通过相关炎症的诱发引起NAFLD 及肝脂肪变性[3]。

通过研究小鼠不同肥胖程度时脂肪组织的基因表达谱，有1304 个转录本与体重强烈相关，而这些转录本中有30%编码的蛋白质是为巨噬细胞特征。胰岛素增敏药物罗格列酮的治疗降低了巨噬细胞特异性基因的表达，表明巨噬细胞在脂肪组织生物学中的有害作用[2-3]。人体最大的内分泌器官已被定义为脂肪组织，而脂肪细胞与脂肪组织巨噬细胞（ATM）一起在机体中产生促炎介质。当然脂肪组织不仅分泌脂肪因子和细胞因子，同时也是负责从细胞内储存部位向质膜摄取葡萄糖的器官之一。脂肪组织是成人干细胞的来源，通过研究干细胞生长因子β 以免疫作用降低IL-10 含量、促进胰岛素抵抗的进一步发展，论证了SCGF-β 对肝脏脂肪变性的严重程度的影响，为后续继续深入研究干细胞与非酒精性脂肪肝发病机制相关性提供了基础理论。

3 虾青素、维生素E 抗氧化药物的研究现状

虾青素（ASTN）这种抗氧化剂可经天然获得，口服ASTN 通过调节肝脏免疫反应、肝脏炎症和氧化应激会预防性改善NASH 的发育和肝纤维化。总之，ASTN 可以治疗由单核细胞产生的巨噬细胞浸润的肝脏组织。研究表明，ASTN 显著抑制巨噬细胞中促炎细胞因子和趋化因子CCL2 的表达，以响应脂多糖（LPS）刺激[4]。ASTN 作为一种有前途的治疗剂，通过调节肝内免疫来抑制NASH 和肝纤维化。

福建省食品微生物与酶工程技术重点实验室与厦门大学化学化工学院合作筛选出16 种代谢调节剂，以提高高产和野生型菌株中的虾青素产量。氟康唑和谷氨酸使虾青素体积产率分别在MVP14 中增加了25.8%和30.9%。另外，选择6 种抑制竞争途径并促进虾青素合成的添加剂进行联合处理，发现最佳组合是青霉素、乙醇、三氯生和氟康唑，使虾青素细胞产量提高了51%。因此，同时促进主途径（甲羟戊酸盐）和抑制竞争途径（脂肪酸合成和麦角甾醇）是提高虾青素细胞产量的最佳策略。

4 结论

β-胡萝卜素是存在于橙黄色及深绿色蔬菜水果中分布最广泛的类胡萝卜素。β-胡萝卜素对肝脏脂肪变性、纤维化、氧化应激、炎症和凋亡均具有潜在的预防和保护作用，可以通过饮食补充β-胡萝卜素来预防NASH 的发生和发展。虾青素等抗氧化剂在体外直接降低LPS 诱导的M1 巨噬细胞活化，增加M2巨噬细胞活化的机率，表明其直接靶向巨噬细胞。所以抑制M1 极化和/或驱动M2 巨噬细胞/Kupffer 细胞交替激活的治疗策略可防止炎症，从而阻止NASH进展。虾青素等抗氧化剂也会是NASH 患者的一种有希望的治疗方法。

由于饮食的改变导致NAFLD 已从单纯的脂肪变性非常快速的进展为晚期的NASH，该病的进展速度严重影响到全球约1/4 的人口健康。所以我们要继续深入研究虾青素、β-隐黄质等抗氧化剂在NAFLD发病机制的作用及其产出的办法，以寻求非酒精性脂肪性肝病更多更有效的治疗靶点。