GLP-1 受体激动剂治疗肥胖的研究进展

杨婷 张月明 赵浩杰 关聪会，2

1. 兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2. 兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000

我国在过去的几十年里经济文化迅猛发展，各个年龄段的人超重肥胖率均逐年攀升，现已成为全球肥胖人数最多的国家。肥胖作为一种慢性代谢性疾病，会逐渐导致人体各个系统功能失调，从而引起严重的并发症，例如高血压、糖尿病、各种心血管疾病、骨关节病及呼吸系统疾病等。治疗这些疾病需要从根本上改善肥胖，而我国治疗肥胖的方式主要是采取生活方式干预与药物和手术治疗联合的方法。其中生活方式的干预易受人为因素的干扰，导致效果不佳。手术治疗效果短暂，且有术前禁忌证和术后并发症的风险，并不是最佳的治疗方式，更重要的是我国减重药物有限，目前上市的只有奥利司他一种，用药局限性很大［1］。近年来，随着肠促胰素类药物的不断上市，为肥胖患者带来了希望。肠促胰素类药物主要包括胰高血糖素样肽-1 受体刺激剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）和二肽基肽酶-4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitor，DPP-4），其中 GLP-1RA 具有延缓胃排空、抑制食欲并降低体重的特点，已广泛应用于2 型糖尿病的治疗。本文通过对GLP-1RA 治疗肥胖的进展展开综述，为其治疗肥胖提供依据。

1 肥胖及其现阶段治疗方法

1.1 肥胖的现状 肥胖是指可损害健康的明显超重或过量的脂肪累积。基于庞大的人口基数，中国和印度曾在2015 年一度成为全球成人肥胖人口最多的国家，全球数百万人的死因与高BMI 息息相关；中国居民的超重和肥胖比率在近20 年呈显著增长，居全球首位。中国成年居民超重肥胖率超50%，青少年超重肥胖率占19%，城乡各年龄组居民超重肥胖率继续上升［2］。

超重和肥胖与多种慢性非传染性疾病之间联系紧密，是我国第6 大致死危险因素［3］，因此，解决肥胖问题可以为中国人的群体健康减少相关疾病的负担。

1.2 现阶段肥胖的疗法

1.2.1 饮食疗法。通过控制热能的摄入量实现有效减肥。不同人群适合的减肥方法主要分为：①轻断食：也叫间歇性断食，对于降低体重及维持减重效果良好；②限制能量饮食：在充分供给机体各大营养素基础上，合理减少脂肪和碳水化合物摄入量，也就是平时所谓节食但不是饥饿疗法；③生酮饮食：启动机体生成酮体功能的模式，将代谢主要燃料以碳水化合物为主而转换成脂肪分解供能的饮食，用极少量碳水化合物饮食来保障代谢稳定。在这种情况下，不免会引起低血糖、酮症酸中毒等异常代谢。因此，饮食疗法必须在医生和营养师的指导和密切监测下完成［4］。

1.2.2 运动疗法。是通过行动使人体对热量的吸收、释放呈平衡或负平衡状态，从而达到减少脂肪，降低体重的目的。在肥胖患者选择正确的运动项目的基础上，必须要有足够的运动量并持之以恒，才能产生有益的作用并减轻肥胖患者的体重，轻微而短暂的运动对肥胖患者不能达到治疗的目的。目前认为，饮食控制及合适的运动强度是在选择药物治疗肥胖之前的首选治疗方案，但仍存在一些问题，比如说实际完成度不高，难以克服自身懒惰性，效果较差。

1.2.3 手术治疗。手术减肥主要见于一些通过干预生活方式以及口服药物减肥效果欠佳的患者。常见的手术治疗有抽脂手术、缩胃手术。虽然手术可以治疗肥胖，但手术有一定的副作用。如缩胃手术，会引起术后一些营养素的吸收障碍，并且也容易引起疤痕的形成而常常会觉得胃部饱胀不适。抽脂手术会引起脂肪液化等不良反应［5］。

1.2.4 药物疗法。肥胖的治疗除以上疗法外，药物治疗可作为肥胖治疗的一种辅助手段。目前常用的减肥药主要有以下几类：①食欲抑制剂：肾上腺素能受体激动剂及同时影响去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HT）类药物、瘦素、Leptin（瘦蛋白）等中枢食欲抑制剂，通过作用于下丘脑体重调节中枢，抑制食欲，增加耗能等途径，调节机体脂肪堆积。但此药可引起依赖性，还可导致剂量相关性血压升高和心率加快，只推荐短期用药，不宜作为肥胖长期治疗药。②肠道吸收抑制剂：此类药物通过刺激肠胃的不断蠕动，减少食物在体内停留的时间，阻断甘油三酯降解为肠道可吸收的脂肪酸和3-磷酸甘油，在未被吸收之前随粪便排出体外，达到长期减肥的作用。常见药物有脂肪酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂，苏-氯柠檬酸及其衍生物等［6］，不同的制剂有着不同的副作用，在服用此类药物时，部分患者还应补充脂溶性维生素，个别患者还可引起低血糖反应。③导致代谢亢进的激素和药物：甲状腺激素增强能量代谢，减轻体重，但加速了蛋白质的分解可能引起肌病、骨软化等；生长激素通过增加激素敏感性脂肪酶直接影响脂肪组织的代谢，但以减肥为目的而大量给予激素是不恰当的。此外，作用于特定靶点受体的肥胖基因产品作为新型肥胖治疗药物也在不断研究中。从理论上讲长期使用必然会造成身体的不良反应，因此使用药物治疗应仔细选择。

2000 年奥利司他在我国上市，有60，120mg 两种剂型，2005 年60mg 转换为非处方型。GLP-1RA 药物的问世，为减重药物市场带来了新的发展前景，如2012年上市的5-羟色胺2C 受体激动剂氯卡色林和复方减肥药Qsymia（含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂），以及2014 年上市的利拉鲁肽，在我国药品说明书中，虽然利拉鲁肽并未获批用于减肥，但在2020 年7 月10 日广东省药学会发布的最新版《超说明书用药目录（2020年版）》中，已包含利拉鲁肽用于超重／肥胖治疗的描述：用于治疗BMI>25kg/m2合并至少一项肥胖并发症的患者，或BMI>30kg/m2的单纯肥胖患者，其作用于中枢神经系统，抑制食欲，延缓胃排空，开始用于糖尿病的治疗，后来发现具有显著的减重作用。还有正在研发的减肥药如2021 年的索马鲁肽均有很好的减重效果。我国目前减重药物有限，要推动我国肥胖领域的学科发展，还需要学术界与全社会的长期共同努力。肥胖是需要长期管理的慢性疾病，肥胖的诊断和治疗已经从单纯关注体重，转变为更多的关注并发症。虽然从全球流行病学来看，肥胖症的患者在不断增加，但减重药相对减少，随着对肥胖认识的不断加深和研究的不断深入，新的药物作用靶点会越来越多，新的减重药物也会不断涌现［7］。

2 GLP-1RA 的发展过程

GLP-1RA 的临床应用研究开始于上个世纪。1930年，肠促胰素被首次定义。到了1964 年，Elrick 等人发现“肠促胰素效应”即在血糖变化相同的水平下口服葡萄糖相比静脉注射方式会引起更多的胰岛素分泌［7］。1970 年初，胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）作为第一种肠促激素被列出；1985 年，GLP-1 顺利被发现；1986 年，Drucker 和 Orskov 确定了 GLP-1 的本质［8］，即GLP-1 是一种由肠道中L 细胞分泌的天然多肽类激素，其主要以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素生成和分泌，还可抑制胰高血糖素合成和分泌及胃肠蠕动，延缓胃排空［4］。在生理状态下，GLP-1 在血液循环中仅能存活1～2 min，随后会被DPP-4 分解而失去活性。GLP-1RA 是GLP-1 结构改造后的产物，既发挥了GLP-1 的药理功能，又可以防止其被DPP-4（二肽基肽酶-4 抑制剂）快速水解，从而延长药物的半衰期［4］。

2005 年首个GLP-1RA 获批上市。在此后的十年间，不同的GLP-1RA 分批上市，例如利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽等。依据分子结构特点这些GLP-1RA 可被分为两大类：第一类是氨基酸序列与人GLP-1 同源性较低的exendin-4 结构（一种长效类胰高血糖素样肽-1 受体激动剂）。如通过人工合成的艾塞那肽和利司那肽；第二类是通过对人GLP-1 分子结构局部修饰加工而成的GLP-1 结构。其氨基酸序列与人GLP-1 同源性较高，如利拉鲁肽。GLP-1RA 可分为短效、长效及超长效制剂三类。短效药剂包含利司那肽、艾塞那肽、贝那鲁肽等；长效药剂包括利拉鲁肽，超长效剂型包括度拉糖肽、艾塞那肽制剂及聚乙二醇洛塞那肽。这些制剂在临床上降低血糖，减轻体重，降低血压，调节血脂以及保护心血管具有重要作用［9］。

3 GLP-1RA 的临床应用现状

3.1 用于肥胖的2 型糖尿病患者 GLP-1RA 单独应用临床试验显示，GLP-1RA 受体激动剂治疗30 周，可显著降低2 型糖尿病患者糖化血红蛋白（HbAlc）水平、体重以及空腹血糖和餐后血糖。比较GLP-1RA 与甘精胰岛素的研究显示，两组HbAlc 降幅相似，但前者餐后血糖控制更加平稳、波动小；同时，GLP-1 受体激动剂减重作用从治疗的开始就显现。第2 周就与甘精胰岛素组出现显著差别且随着治疗时间延长，减重作用愈加明显，第26 周两组平均体重相差接近6kg。研究显示，GLP-1受体激动剂治疗3 年，84%的患者体重下降，接近70%的患者获得了减重与HbAlc 降低的双重临床益处［10］。

GLP-1 受体激动剂与降糖药物联合应用。a.联合胰岛素：利司那肽是中国目前唯一拥有基础胰岛素联合适应证的GLP-1 受体激动剂，通过刺激胰岛素释放，延缓胃排空，抑制餐后胰高血糖素控制血糖，并具有β 细胞保护作用；基础胰岛素通过减少肝脏糖异生，减少糖原分解，降低肝脏葡萄糖从而控制餐后血糖。两者联合应用，机制互补可进一步优化血糖控制，减少基础胰岛素的用量以及胰岛素导致的体重增加。二者联用时应加强血糖监测，并根据患者的HbAlc 水平及时调整胰岛素的用量［11］。b.联合二甲双胍：艾塞那肽是一种人工合成的GLP-1 受体激动剂，能够使胰岛β 细胞再生修复，同时该药物可通过增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌的方法，有效降低患者血糖水平。而二甲双胍能够提高周围组织对胰岛素的敏感性，对降低血液中的葡萄糖和胰岛素水平有显著效能，并能一定程度上减轻患者的体重，但该药物无法从根本上治疗患者胰岛β 细胞的衰竭症状。二者联合应用优势互补，可进一步降低FPG 和HbA1c，改善胰岛β 细胞功能和IR，降低体重，且不增加严重低血糖发生的风险［12］。

3.2 用于单纯肥胖患者 GLP-1RA 不单单应用于肥胖的2 型糖尿病患者，对于没有糖尿病的单纯肥胖患者，也可使其获得临床上有效的减肥。虽然运动和饮食作为主要日常减重方式，但效益微弱。目前利拉鲁肽已经被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于肥胖和超重的治疗，现有数据非常支持利拉鲁肽的减重效果。有研究发现［13］，将对照组（单纯给予适当饮食控制适量运动）与治疗组（饮食控制及适量运动基础上给予利拉鲁肽注射液1.8 mg，每日1 次皮下注射）观察治疗12 周，结果显示，治疗组体重下降较对照组明显，由此可见，在控制饮食、适量运动的基础上加用利拉鲁肽可以使单纯性肥胖患者的减重效果更佳。目前利拉鲁肽已经被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于肥胖和超重的治疗，对于肥胖的T2DM 患者而言，体质量下降能减轻内脏脂肪沉积，有利于改善胰岛素抵抗，实现血糖控制目标。

4 小结

综上所述，GLP-1RA 不仅能够降低血糖还能减脂减重。GLP-1RA 是一种以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，能有效控制2 型糖尿病患者血糖和低血糖风险的药物［14］。另外由于其具有控制体重及心血管受益等优势，使其应用前景更加广阔。已上市的GLP-1RA已经显示了在降糖减重两方面的特性，临床试验结果显示新一代长效GLP-1RA 在保证安全性的同时还具有进一步提升效能的可能性。

目前，已上市的GLP-1 受体激动剂产品均为注射剂型，与口服降糖药物相比，注射剂的患者依从性相对较差，GLP-1 受体激动剂口服产品的难处在于GLP-1易被肠胃中的酶降解，目前在研发产品的解决方案是采用不同的载体技术开发口服有效的GLP-1 受体激动剂。在多靶点受体激动剂药物研发领域，目前全球已有多个在研的受体激动剂进入了临床阶段，这类药物通过嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GLP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GLP/Glucagon 等多受体激动剂，从已有的数据结果来看，这些在研新药在降糖、减重方面的临床效果较单纯的GLP-1 激动剂类药物更加优秀［15］。