IgG4相关疾病合并原发干燥综合征1例并文献复习

朱亚玲，刘春莹，谭颖颖

患者，女，64岁，因“口干、眼干10余年，乏力5个月，腹痛2个月加重1周”入院。患者5个月前出现乏力，2个月前出现腹痛近1周加重，伴有气短、胸闷、干咳，近2个月体质量下降约12.5 kg。既往10余年前出现牙齿逐渐脱落，口干、眼干，5个月前血糖升高。查体：形体消瘦，猖獗龋，右侧颌下可触及5个肿大淋巴结(最大2.0 cm×1.5 cm)，剑突下压痛阳性。实验室检查：Hb 86 g/L，ESR 78 mm/h;尿糖(+++)；Alb 27.1 g/L；FPG 16.27 mmol/L；糖类抗原19-9 81.39 U/ml。胸部CT：双肺炎性反应，纵隔内及双侧肺门多发肿大淋巴结。腹部B型超声：胰腺异常回声,胰头23 mm，胰体 16 mm，胰尾 19 mm(胰腺显著增大)；腹部增强CT示胰腺“腊肠样”改变,双侧肾脏病变(图1)。入院后FPG 23.2～32.3 mmol/L，给予地特胰岛素联合门冬胰岛素治疗。进一步查自身抗体：抗SSA/R052KD抗体(++)，抗核抗体(ANA 1∶320)阳性，免疫球蛋白IgG4 35.97 g/L；肾脏B型超声：右肾143 mm×72 mm×54 mm，左肾130 mm×60 mm×80 mm，双肾弥漫性损伤;唇腺活检：腺体呈小叶状分布，间质见3个淋巴细胞浸润灶，淋巴细胞数量>50个/4 mm2(图2)。肾穿刺活检病理：肾间质弥漫性淋巴细胞、单核细胞及浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润伴局灶席纹状纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄(图3)。免疫组化：肾间质多灶状淋巴细胞及片状细胞CD3、CD20、CD38、IgG4阳性(图4)，阳性细胞数>10个/HPF。诊断：(1)IgG4相关性疾病；(2)干燥综合征。

图1 患者腹部增强CT表现 图2 患者唇腺活检(HE染色，×400)

图3 患者肾穿刺活检病理表现(PASM染色，×400) 图4 患者肾脏免疫组化染色(CD20，×200)

确诊后给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注,3 d后改口服，加硫酸羟氯喹 0.2 g联合吗替麦考酚酯0.5 g，每天2次，用药9 d后复查IgG4 17.53 g/L，Alb 32.6 g/L，单用门冬胰岛素，干咳、胸闷减轻。随访2个月，体质量增加5 kg，复查Alb 44.5 g/L，血清IgG4 12.4 g/L，停用胰岛素,目前仍继续随访中。

讨 论IgG4相关性疾病(IgG4 related disease，IgG4RD)是一种慢性纤维炎性反应性疾病，血清IgG4水平升高和嗜酸性粒细胞浸润是该病的特征，发病率在0.28/10万～1.08/10万，以男性多见[1]。由于可以侵犯人体任何器官，发病情况复杂多变，如假性肿瘤、闭塞性静脉炎和器官肿大等，以胰腺、肾脏、肺、唾液腺多见[2]，极易被漏诊、误诊。干燥综合征又称原发性舍格伦综合征(pSS),是诊断明确的自身免疫性疾病，其特征为B淋巴细胞反应异常、自身抗体存在、单核细胞浸润、唾液腺肿大等[3]。IgG4RD合并pSS在既往报道的病例里较为罕见，SICCA注册数据库中报道了2 594例pSS病例中仅1例合并IgG4RD，本例患者具有腹痛、胰腺占位性病变、肿瘤标志物升高的表现，在诊断过程中极易诊断为胰腺肿瘤，临床表现为胰腺局限性肿块，组织学IgG4阳性浆细胞浸润为特征，继发性血糖升高及其他肠外症状。

根据2020年日本IgG4相关疾病修订综合诊断标准：(1)1个或多个器官弥漫性肿大，或具有IgG4-RD特征性肿大或结节，单器官受累不包括淋巴结肿大。(2)血清IgG4>1.35 g/L。(3)大量淋巴细胞浸润和浆细胞浸润，伴纤维化；组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个；典型的组织纤维化，特别是席纹状纤维化或闭塞性静脉炎，以上3项符合2项为阳性。符合(1)+(2)+(3)可确诊；(1)+(2)可以诊断；(1)+(3)可能诊断[4]。目前仍有研究证明，部分IgG4RD患者血清IgG4水平呈阴性[5]，因此单独血清IgG4升高不能作为诊断标准。本病例具有胰腺、下颌、肺门等多处淋巴结肿大，乏力，胸闷、气短，干咳，体质量下降等症状，血清IgG4 35.97 g/L，肾脏组织活检及免疫组化符合IgG4相关肾小管间质性肾炎；患者10余年前牙齿脱落，口干眼干，但病情稳定，5个月前乏力，血糖异常升高，2个月内体质量下降12.5 kg，自身抗体、唇腺活检均符合干燥综合征，因此确诊该病例为IgG4RD合并pSS，患者既往未及时医治，目前尚无法考究干燥综合征起病时间。

pSS是由于B细胞受到刺激导致T淋巴细胞活动产生抗核抗体[抗SSA(Ro52 Ro60)和SSB/La阳性]，单核细胞浸润外分泌腺产生一系列损伤，表现为唾液腺炎性反应或肿大，有或无干燥表现。Mikulicz病是IgG4RD相关性疾病的一个亚型，具有干燥综合征腺体肿大等表现，但二者为不同疾病，具有不同的免疫学机制，抗SSA(Ro52 Ro60)和SSB/La阳性在Mikulicz中并不常见，Mikulicz患者唾液腺被大量IgG4浆细胞浸润，对类固醇激素反应迅速，pSS唇唾液腺中单核细胞浸润，多不存在IgG4浆细胞，但分泌功能障碍，Saxon和Schirmer试验阳性、抗S-A/Ro抗体阳性。因为IgG4RD与pSS有相同的实验室、组织学及临床表现，但重叠出现相对少见，因此鉴别相对困难。

IgG4RD与pSS在治疗上重叠，但用药选择及药物剂量需却大相径庭，pSS全身治疗时使用糖皮质激素或免疫抑制剂，可选用硫酸羟氯喹、环磷酰胺、吗替麦考酚酯，对于多系统受累利妥昔单抗可改善症状。IgG4RD受累器官异常纤维化、主动脉炎、冠状动脉疾病可迅速发展，脏器的纤维化是不可逆的，需及时治疗。最新达成共识中[6]，诱导缓解期糖皮质激素作为首选，患者最初每天服用30～40 mg强的松(醋酸泼尼松)，持续2～4周，后逐渐减少，治疗时间为3～6个月。部分学者认为免疫抑制剂的使用在延缓IgG4RD帮助激素撤退意义重大[7]，优选吗替麦考酚酯，其次为环磷酰胺。

利妥昔单抗属于抗CD20单克隆抗体，可减少浆细胞IgG4水平，减少与T淋巴细胞作用，抑制炎性反应及纤维化。有研究证实，利妥昔单抗可用于IgG4相关疾病治疗[8]，因此类固醇难治性IgG4是否可以模仿膜性肾病使用方式，停止利妥昔单抗治疗后尝试小剂量激素维持，查阅相关文献，尚未发现预防该病复发的具体使用剂量。

因IgG4RD首发症状不具有特异性，但早期诊断、治疗至关重要，本文报道pSS合并IgG4RD病例并对相关文献进行回顾，仍发现一系列问题有待解决：(1)目前尚不能证实IgG4浓度是否对疾病有致病作用；(2)免疫抑制有效帮助减少激素累积使用量、预防该病复发，但在此期间激素使用方式仍在探究。(3)利妥昔单抗对类固醇难治性IgG4中是否可以模仿膜性肾病的使用方式。