艾司氯胺酮联合舒芬太尼静脉自控镇痛对胸腔镜手术后患者疼痛的影响

桂文虎 刘乃和 武 勇 赵志斌 陈 莺

胸腔镜手术对比传统的开胸手术有着创伤小、对肺功能、免疫功能影响小以及术后并发症少的优点，但术后患者仍会伴有中度以上的疼痛发生[1, 2]。以往，胸段硬膜外镇痛是胸科手术后首选的镇痛方法，但有导管置入易失败或造成神经功能缺损等缺点，并且不能在严重脊柱畸形患者中进行[3, 4]。在胸腔镜手术中，Obuchi等[5]研究认为有其他镇痛方法可以替代硬膜外镇痛，可以使用更简单的术后疼痛管理方法，如静脉自控镇痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)。

有研究表明，对于胸腔镜手术持续输注芬太尼联合氯胺酮术后镇痛效果不逊于常用的硬膜外镇痛，而且更为便捷[6]。艾司氯胺酮在国内上市进入临床麻醉时间不长，其是氯胺酮的右旋形式，是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体拮抗剂，药效大约是氯胺酮的两倍，且代谢速度更快，不良反应更少[7，8]。但在胸腔镜手术后PCIA中效果如何仍不清楚。本实验主要研究艾司氯胺酮联合阿片类药物用于胸腔镜术后PCIA对于急性疼痛的影响，观察术后应激反应和不良反应的发生情况，探讨小剂量艾司氯胺酮用于术后镇痛的安全性和有效性。

资料与方法

1.一般资料：选取2021年4～9月徐州医科大学附属连云港医院收治的66例行择期胸腔镜手术的患者为研究对象。纳入标准：①患者年龄在18～70岁；②体重指数(body mass index,BMI)在18～30kg/m2；③ASA分级Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：①怀孕；②对实验药物过敏；③慢性疼痛、药物或酒精滥用史的患者；④急诊手术；⑤存在精神疾患；⑥肾衰竭(清除率<30ml/min)、肝衰竭等。本研究已获得笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：KY-20210305001-01)。患者均被告知主要实验方法及可能发生的不良反应并签署知情同意书。

2.麻醉方法：对纳入符合要求的患者，采用随机数字表法分为实验组和对照组，患者无术前用药，入室后进行有创动脉穿刺，监测心电图，脉搏氧饱和度，无创血压和脑电双频指数，麻醉诱导丙泊酚(四川国瑞药业有限责任公司)1.5mg/kg，舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)0.5μg/kg，顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司)0.15mg/kg，满足插管条件进行气管插管。用瑞芬太尼5μg/(kg·h)，七氟烷混合40% N2/60%O2维持麻醉。维持BIS在40～60之间，调节呼吸参数维持PETCO2在35～45mmHg之间。手术结束前30min静脉给予10μg舒芬太尼，手术室内拔管接镇痛泵。

3.镇痛方案：术后对照组PCIA为舒芬太尼2μg/kg加帕洛诺司琼(江苏恒瑞医药股份有限公司)0.5mg和0.9%NaCl注射液配置成100ml；术后实验组PCIA为舒芬太尼2μg/kg加帕洛诺司琼0.5mg和0.9%NaCl注射液，同时加入0.5mg/kg艾司氯胺酮(江苏恒瑞医药股份有限公司)配置成100ml。PCIA泵参数设置为1.5ml/h，自控输入为1.0ml，锁定时间为15min。患者在恢复室观察后送入病房。患者通过增加 PCIA 按压次数来缓解疼痛。

4.观察指标：记录两组患者的一般资料及手术情况。分别于术后6、12、24、48h进行随访，记录疼痛数字评分(NRS)和不良反应发生情况，不良反应包括药物相关不良反应的发生率，如头晕、恶心、呕吐、瘙痒、幻觉、噩梦等。记录术后48h内舒芬太尼使用情况和PCIA装置的按压次数。各组患者在术前、术后24、48h各时间点抽取静脉血5ml，分别置于预冷的抗凝(2mmol/L)EDTA试管中，采血后即刻4℃离心10min，转速3000r/min，分离血清后于-70℃冰箱中保存待测，高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,Hs-CRP)水平的测定采用酶联免疫吸附法。Hs-CRP检测试剂盒购自南京建成生物工程有限公司。血糖采用血糖检测仪在取血后即刻进行。

结 果

1.患者一般资料及手术情况比较：研究过程中对照组剔除2例转开胸手术，一共66例纳入最后分析，其中实验组34例，对照组32例。两组一般资料以及手术和麻醉时间比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 患者一般资料及手术情况比较

2.围术期镇痛药的使用量和PCIA按压次数比较：在24、48h内实验组舒芬太尼的使用量明显减少，48h内PCIA按压次数明显低于对照组(P<0.05)。两组术中舒芬太尼的使用量比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 围术期镇痛药的使用量和 PCIA按压次数比较

3.术后安静和运动NRS评分比较：实验组术后24、48h安静NRS评分低于对照组(P<0.05)，术后48h运动NRS评分低于对照组(P<0.05，表3)。

表3 术后48h内安静和运动NRS评分比较分)

4.术后应激反应的比较：实验组术后24、48h Hs-CRP和血糖水平均明显低于对照组(P<0.05，表4)。

表4 术后应激反应的比较

5.术后48h内不良反应发生情况的比较：实验组在术后48h内头晕的发生率低于对照组(P<0.05)，其他不良反应的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在实验组中出现1例视物模糊和2例幻觉，而在对照组中未见。同时，实验组中噩梦的发生率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05，表5)。

表5 术后48h内不良反应发生情况的比较[n(%)]

讨 论

阿片类药物作为PCIA的主要药物，具有良好的镇痛作用，但由于所需阿片类药物剂量较大，患者易出现呕吐等不良反应，同时头晕的发生率也较高，其不良反应影响到了PCIA在术后镇痛中的应用，不利于患者的康复[9]。现今使用非阿片类镇痛辅助药进行联合镇痛被认为是改善术后疼痛控制和减少阿片类药物使用的一种有效方法。阿片类药物与氯胺酮联合应用可以产生协同的镇痛作用，同时潜在性地降低阿片类药物相关不良反应的风险。既往研究表明，小剂量氯胺酮联合阿片类药物用于术后镇痛，不但效果良好，还可以减少阿片类药物的使用，从而减少不良反应[10，11]。

在胸科手术中应用氯胺酮，无论是单次注射，还是连续输注，或者与阿片类药物联合使用，对术后疼痛的缓解效果并不一致[12，13]。本实验观察到持续小剂量艾司氯胺酮可以减少胸腔镜手术后48h内的阿片类药物的使用量以及改善术后短期的疼痛评分。本研究发现艾司氯胺酮可明显减低体现应激反应指标的血糖和Hs-CRP水平。一般认为，谷氨酸与NMDA受体结合可激活脊髓神经元，使机体产生痛觉过敏，而艾司氯胺酮通过抑制NMDA受体，可通过阻滞谷氨酸传递，减少疼痛中枢敏感化，以产生镇痛效果[14]。另外，艾司氯胺酮还可以快速通过血-脑脊液屏障，直接作用于中枢神经中的μ受体和δ受体从而产生急性镇痛作用[15]。术后患者机体易出现应激反应，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，兴奋交感神经，导致血糖和Hs-CRP水平升高，疼痛的产生更会进一步加重应激反应程度，而艾司氯胺酮可减轻手术创伤所引起的外周交感神经兴奋及痛觉中枢致敏，从而降低了应激反应[16，17]。

笔者观察到实验组降低术后头晕的发生率，而其他不良反应发生情况比较，差异无统计学意义。实验组中患者头晕次数减少，一方面可能是舒芬太尼用量少所致，而另一方面可能是通过艾司氯胺酮对心血管系统的间接刺激作用来实现的，其机制可能与抑制迷走神经、阻断外周神经肾上腺素再摄取、增加交感神经节去甲肾上腺素释放有关[18，19]。本研究中两组患者恶心、呕吐发生率比较，差异无统计学意义，其原因可能是在PCIA中加入了止吐药帕洛诺司琼所致。另外，笔者注意到艾司氯胺酮患者会有少数幻觉和视物模糊等不良反应发生，同时噩梦发生率也略有升高。Lahtinen等[20]报道在心脏手术患者进行开胸手术后，小剂量艾司氯胺酮可诱发8%的精神方面不良事件发生。精神方面的不良反应发生率虽然很低，但为了临床安全，应注意对使用艾司氯胺酮的患者进行常规监测，以及时处理这些不良反应。本实验存在的不足之处在于样本量小，可能不足以检测不良事件发生率的明显增加，在今后的研究中尚需要开展大样本量随机对照实验进行探究。

综上所述，艾司氯胺酮联合阿片类药物镇痛可以减少阿片类药物的剂量以及减轻术后急性疼痛，降低术后应激反应，这有助于患者的早期康复，但艾司氯胺酮所诱发的精神方面不良反应仍需进一步研究。