瘦素在高血压中的研究进展

马昌瀚 潘斯斯 胡选义

瘦素是一种由肥胖基因编码肽类激素，主要在脂肪细胞中合成并分泌[1]。瘦素通过作用于下丘脑、脉络丛、心脏、肝脏、胰腺、肺、肾脏及脂肪等部位的瘦素受体发挥一系列生物学效应，是维持新陈代谢和能量平衡的一项重要调节因素。随着对瘦素、瘦素受体及其转导机制的深入研究，发现瘦素的生理作用不仅限于调节摄食及能量代谢，还能调节生长发育、免疫功能、消化系统、神经系统及内分泌系统等，且与冠心病、慢性心力衰竭等多种心血管疾病存在着密切的联系[2]。高血压是导致心血管疾病及相关死亡的最常见病因，高血压所导致的心脏改变包括左心室肥厚、心肌损伤、心脏功能受损并最终导致心力衰竭。近年来大量研究表明，瘦素通过氧化应激、交感神经系统及RAAS系统激活参与高血压发展过程中的病理生理机制等相关生物学作用[3,4]。因此本文对瘦素与高血压相关性研究进行综述。

一、瘦素及其受体

瘦素一词来源于希腊语“瘦子”。在人体中，瘦素由肥胖基因(ob基因)编码，该基因位于7号染色体上，长度为20kb，由3个外显子和2个内含子组成[5]。其表达产物能使动物体重减轻变瘦而被命名为“瘦素”。在小鼠研究中，ob基因转录产生一个约3.5kb的mRNA，主要在脂肪组织中翻译表达，也在胎盘、卵巢、骨骼肌和胃中表达[6～9]。成熟瘦素由167个氨基酸组成，其氨基端的21个氨基酸残基组成分泌信号序列，该信号序列会导致瘦素移位到微粒体中，随后该段信号序列被移除，所以，通常瘦素含有146个氨基酸残基[10]。

瘦素受体(ob receptor，OB-R)属于Ⅰ类细胞因子受体家族，在人类中，已知存在6种不同形式的OB-R，即OB-R(a～f)[11]。其广泛分布于下丘脑、垂体、心脏、脂肪组织、胰岛、肾脏、造血细胞等[12]。虽然它们都有相同的N末端和胞外序列，但在C末端、跨膜和胞内区域有所不同[13]。OB-Rb是最长的异构体形式，主要分布于中枢神经系统，尤其在下丘脑中高度表达，发挥信号转导作用，调节食物摄取和能量消耗，故为最重要的功能受体形式[14]。OB-Ra、OB-Rc、OB-Rd和OB-Rf为短型异构体，有独特的C末端，功能尚不完全清楚，有研究称主要参与瘦素在脑内的转运及降解[15]。

二、瘦素参与生理学中的意义

瘦素主要但不仅由脂肪组织产生。其他部位如在胎盘中，通过刺激滋养细胞中的金属蛋白酶表达，与先兆子痫、妊娠期糖尿病和高血压的发展相关，对胚胎功能调节具有重要意义[6]；在胃肠道中，对胃排空、小肠运动和吸收功能、黏膜生长和炎症发挥作用[16]。此外，瘦素的其他生理作用包括调节免疫功能、调节生殖功能、以及在应激反应中与皮质醇发挥协同作用[2，9,17]。研究证实，瘦素也可能在肥胖和非肥胖者的高血压发病中发挥重要作用[18]。尤其在肥胖性高血压患者中，瘦素的过度表达很明显，其可能是通过对下丘脑的中枢调节和对局部外周血管作用来增加动脉血压[19]。

三、瘦素参与的信号转导通路

瘦素是迄今发现在维持能量动态平衡中最关键的激素之一。瘦素主要作用于下丘脑内侧基底部的神经元，对调节摄食、产热和血糖水平有重要作用[20]。在下丘脑神经元中，瘦素与质膜上的OB-Rb结合，启动了多个信号级联反应[21]。已知瘦素有多条信号转导通路，包括酪氨酸蛋白激酶(janus kinase,JAK)/信号转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/丝氨酸/苏氨酸激酶(receptor serine/threonine kinases,Akt)通路、蛋白酪氨酸磷酸酶2(protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)通路、腺苷酸活化蛋白激酶(5′-AMP-activated protein kinase,AMPK)通路和哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/核糖体S6激酶(ribosomal S6 kinase,S6K)通路[22]。其中JAK/STAT通路在瘦素信号转导中起主要作用。

瘦素通过膜受体介导的信号转导主要通过JAK/STAT通路实现。在所有的OB-R亚型中，只有OB-Rb亚型能够将激活信号完全转导到细胞内[23]。OB-Rb被认为是一种完全活性的受体，因为它含有激活JAK/STAT通路所必需的3个细胞内序列[24]。

瘦素与OB-Rb结合后，使OB-Rb形成二聚体，并结合JAK2进一步形成OB-Rb/JAK2 复合物，使JAK2激活，活化的JAK2酪氨酸激酶诱导OB-Rb的3个酪氨酸残基Tyr985、Tyr1077和Tyr1138的磷酸化[25]。JAK/STAT通路诱导内皮片-促黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)基因的表达，POMC 抑制机体食欲，该通路可同时下调神经肽Y(nerve peptide Y,NPY)和豚鼠相关多肽(agouti-related peptide,AgRP)基因的表达，NPY和AgRP可促进机体进食[26]。被翻译后修饰的POMC能产生促黑素细胞激素，激活黑素皮质素受体(melanocortin receptors,MCR)，MCR普遍存在于中枢神经系统，包括下丘脑和脊髓，并能被AgRP抑制[27]。被激活的MCR能提高交感神经活性导致血压升高[28]。因此，抑制MCR可能会降低瘦素的部分生理作用。有研究表明，在小鼠中，MCR基因的缺失虽然会导致肥胖，但是在这种情况下即使长期注射瘦素也不会出现高血压[29]。MCR突变的肥胖动物似乎也不会患高血压[30]。Tyr985的磷酸化使其与SHP2的SH2结构域结合，进而介导瘦素刺激ERK通路的激活。此外，瘦素还能不依赖SHP2直接激活ERK。由于大脑中SH2基因的缺失会导致小鼠出现肥胖，这些现象表明SHP2途径在瘦素介导的减肥作用中非常重要。有研究表明，药物抑制ERK通路还可以减少小鼠的摄食量和小鼠棕色脂肪组织的产热，进一步表明SHP2/ERK通路与机体产热和瘦素的减肥作用有关[31]。

另一种途径中，瘦素通过JAK2的作用刺激Tyr1077磷酸化，然后Tyr1077与STAT5的SH2结构域结合，从而导致其磷酸化。中枢神经系统中STAT5的缺失会使小鼠出现过度肥胖，相反，激活下丘脑神经元中的STAT5则会让小鼠摄食减少，体质量减轻。但是与Tyr985和Tyr1138不同的是，Tyr1077在瘦素信号转导中不起主要作用，当Tyr985和Tyr1138发生突变时，Tyr1077不能被磷酸化，表明它不能被独立激活。OB-Rb/JAK2复合体使Tyr1138磷酸化，然后与STAT3结合。STAT3又能使OB-Rb相关的JAK2磷酸化，形成二聚体并出现核转位。在细胞核中，该二聚体调节细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)和神经肽的表达[32]。SOCS3能抑制JAK2对酪氨酸残基的磷酸化，从而下调OB-Rb信号转导，起负向调节作用。此外，胰岛素受体底物(insulin receptor substrates,IRS)/PI3K通路也是介导瘦素发挥作用所必需的，SH2B1是一种含有SH2结构域的衔接蛋白，可与JAK2和IRS蛋白结合，并介导瘦素激活PI3K途径，SH2B1基因突变会导致肥胖和瘦素抵抗。其他涉及瘦素的信号通路，如PI3K/Akt通路，mTOR/S6K通路，都是PI3K通路中重要的下游分子[33]。此外，瘦素能活化AMPK使乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)磷酸化而失活，从而调节摄食与能量代谢[34]。

四、瘦素信号转导对血压的影响

瘦素对血压的调控主要作用于中枢神经系统，尤其是对下丘脑腹内侧核的影响，可使血压升高[35,36]。在动物实验中发现，瘦素激活的PI3K通路对肾脏交感神经的作用比较独特[37]。特异性阻断小鼠的PI3K通路后，肾脏交感神经活性(renal sympathetic nerve system,RSNA)显著降低，使血压下降，但其他组织中的交感神经活性却不受影响。与此相反的是，在阻断小鼠STAT3通路后，尽管能诱导RSNA的增加，但其他组织的交感神经活性却显著下降。同样的，阻断ERK通路后，其他组织中交感神经活性大幅下降，但RSNA的敏感度反而增加。以上结果提示，瘦素的升压作用可能是通过激活 PI3K通路增加RSNA得以实现，ERK通路和STAT3通路对这一过程可能起着负向调控作用。

此外，中枢神经系统促黑素细胞皮质素原-黑素皮质素受体3/4(proopiome lanocortin-melanocortin receptor3/4,POMC-MC3/4R)通路也是瘦素激活中枢神经系统的重要机制之一[30]。瘦素通过POMC激活MC4R，能增强交感神经活性，从而调节心血管功能。研究发现，在人类以及动物实验模型中，MC4R功能障碍的人表现为严重肥胖和代谢综合征，但却没有高血压，甚至与对照组比较，他们的血压更低[38]。在MC4R缺陷的小鼠中也观察到类似的结果，尽管出现了严重肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和代谢综合征，但这些小鼠并没有出现高血压。同时，在向高血压大鼠侧脑室内注入MC3/4R拮抗剂后，能发现大鼠血压显著降低，类似于阻断肾上腺素能受体带来的效果。瘦素还能激活肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)以及通过STAT3通路刺激神经轴索生长而直接增强外周组织对交感神经的反应性。所以，瘦素是通过中枢机制及非中枢机制诱导交感神经活性增强，对血压进行调节。

五、瘦素通过肾脏以及血管系统对血压的影响

瘦素一般在肾脏中清除，因此，慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)患者体内，血浆瘦素水平会随着疾病严重程度而上升。高血压可能是CKD的原因或结果，无论在何种情况下，都存在异常的水钠代谢紊乱。瘦素影响高血压方面的作用是通过对肾脏直接或间接调节来实现的，包括RAAS和交感神经系统在内的多种相互关联机制。肥胖患者去肾脏神经后可减少水钠潴留和降低血压。肾脏去甲肾上腺素的释放与血浆瘦素浓度呈正相关，通过OB-R信号途径激活肾交感神经。心脏、肾交感神经的激活既可增加心排出量，又可减少水钠排泄，导致循环血容量增加和血压上升。

在小鼠研究中，静脉注射瘦素几天后出现肾脏水钠重吸收增加，导致血压升高。除此之外，瘦素也可以通过AMPK和Akt信号转导通路激活一氧化氮(NO)合成酶刺激如NO和内皮源性超极化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDHF)产生，从而诱导内皮依赖性血管舒张。不过，在长期肥胖和代谢综合征情况下，不仅瘦素诱导NO生成途径受损，EDHF生成途径也会受损，将导致内皮功能受损，而致高血压。

在正常生理状态下，瘦素几乎不会使血压显著升高，因为其交感神经收缩血管作用与其诱导产生的NO释放和抑制细胞内钙动员的血管扩张作用相平衡。然而，在长期肥胖和代谢综合征情况下，这种平衡会被诸如自由基、细胞因子和其他血管活性物质等通过慢性炎症的作用所打破，使内皮素和RAAS激活，导致升压效应变得突出，并超过瘦素的特异性血管舒张效应，出现高血压和高瘦素血症。

基于血管组织的体外研究，瘦素对血压的调节作用可总结为：①刺激内皮素和肿瘤生长因子β(tumor growth factor-β,TGF-β)的产生，发挥强大的收缩血管和血管重塑作用；②刺激基质金属蛋白酶的产生，通过降解细胞外基质 (extracellular matrix, ECM)、引发炎性反应和调控相关因子，参与动脉粥样硬化的全过程；③通过刺激血管内皮生长因子促进血管生成，进而加速血管内皮细胞的生长和迁移，这一过程使高瘦素血症患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加。总之，在正常个体中，瘦素的血管收缩和特异性血管舒张作用之间存在动态平衡，维持正常生理状态，有效防止高血压的发生。

六、瘦素通过内分泌系统对血压的影响

有研究指出，瘦素能通过内分泌系统直接或间接对血压进行调控。生理状态下，瘦素在局部直接作用于肾集合管，促尿钠排泄。而在慢性高瘦素血症状态下，瘦素的促尿钠排泄作用受影响，表现为对水钠的重吸收增加而出现水钠潴留，通过RAAS系统使血压升高。瘦素还能调节垂体中促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的分泌，发挥这两种激素对血压的直接和间接调控作用。除此之外，在压力和禁食状态下，瘦素能抑制下丘脑-垂体-甲状腺和肾上腺轴的正常生理调控作用，这可能在应激性高血压的发病中起重要作用。

七、瘦素的人体研究

肥胖和高血压患者往往也是高瘦素血症患者，而瘦素活性上调导致的高血压患者却不一定伴有肥胖[2]。虽然先天性瘦素表达异常相对罕见，但确实为研究人体中瘦素的病理生理提供了独特观点。据报道，先天性瘦素缺乏、瘦素功能丧失以及OB-R突变的患者，即使出现肥胖，也不一定增加其患高血压的风险。甚至部分患者由于交感神经活动受损和(或)RAAS激活减少而出现体位性低血压。因此在这类患者中，长期的瘦素治疗可能会有益，并不会使血压上升出现高血压。

在瘦素诱导高血压的易感性方面，人与人之间可能存在基因差异。瘦素和OB-R的多种不同基因类型已有报道。瘦素基因启动子区2548位G/A核苷酸多态性影响瘦素的表达，与高血压相关性较大，并与妊娠时血压调节有关。A/A基因型人群尽管肥胖，但收缩压、舒张压、平均动脉压均显著低于G/A和G/G基因型肥胖人群。有研究表明，OB-R基因外显子区域的Q223R和K109R核苷酸多态性与高血压相关，不过其变异频率较高，可能导致蛋白翻译改变，并与中年男性出现低血压有关。瘦素与瘦素受体基因多态性可能介导了非肥胖相关高血压的发生、发展，也解释了为什么肥胖并不总是与高血压相关。

综上所述，瘦素作为一种多效性激素，影响食物和能量代谢、生殖和血流动力学等许多方面，生理状态下的瘦素通过中枢神经系统以及外周肾脏系统维持机体血流动力学稳定。但是在长期慢性高瘦素血症状态下，又可以通过对中枢及外周的调节诱导高血压的发生，其主要通过下丘脑核团中OB-R介导的信号转导发挥作用，最终结果是增加了肾脏的交感神经活性，升高血压。其次，瘦素及其受体的基因多态性也显著影响血压。然而，目前这些研究主要集中在动物实验中，来自人体的证据尚显不足，值得进一步探究，而解决这些问题无疑为高血压的诊治提供了新的思路。