自拟温肾调经汤联合二甲双胍对肾虚痰湿型多囊卵巢综合征胰岛素抵抗及SHBG、MCP-1的影响

金 珠，丁爱娟，邓 华

(昆山市中医医院，江苏 昆山 215300)

多囊卵巢综合征是育龄期妇女最常见的妇科疾病，该病以无排卵、高雄激素血症、多囊卵巢形态、胰岛素抵抗为主要特征[1]，全球范围内该病的发病率为4%～8%[2]，已成为育龄期妇女排卵障碍、不孕不育的主要原因。多囊卵巢综合征不仅影响患者的生殖功能，还增加了高血脂症、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病、子宫内膜癌等长期并发症发生的风险，严重危及育龄期妇女的身心健康。目前，多囊卵巢综合征的发病机制尚未清楚，西医尚无特效治疗方案，但越来越多的证据表明多囊卵巢综合征可能是一种复杂的多基因疾病，胰岛素抵抗是该病发生的中心环节[3]。多囊卵巢综合征患者会表现为高雄激素水平，血浆性激素结合球蛋白(SHBG)是一种结合雌激素和雄激素并调节其生物活性的运输载体，高雄激素水平会使血浆SHBG水平显著降低，与胰岛素抵抗密切相关[4]。多囊卵巢综合征患者同时伴随慢性低度炎症状态，使单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)表达上调[5]。中医学认为囊卵巢综合征患者属于“月经后期”“闭经”“不孕”范畴，以肾虚为本，痰浊为标。孟丹[6]采用消导调经汤治疗肾虚痰湿血瘀型多囊卵巢综合征显示出较好疗效。本研究观察了自拟温肾调经汤联合二甲双胍治疗肾虚痰湿型多囊卵巢综合征对胰岛素抵抗和血浆SHBG、MCP-1水平的影响，以明确该方药的作用及可能机制。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《多囊卵巢综合征诊断的金标准:鹿特丹标准》[7]：①患者的月经周期不规律，周期间隔>35 d，或1年内存在>90 d周期，或子宫异常出血；②有高雄激素血症的临床表现；③超声检查显示多囊卵巢：在一侧或双侧卵巢中存在直径2～9 mm的卵泡数量≥12个，和(或)卵巢体积≥10 mL[卵巢体积=0.5×长直径(cm)×宽直径(cm)×前后直径(cm)]。其中①是诊断多囊卵巢综合征的必要条件，②或③需要排除其他可能导致高雄激素血症和排卵功能障碍的因素和疾病。中医诊断参考《中医妇科学》[8]，辨证属肾虚痰湿型：①闭经，月经量少，月经后期；②患者体形偏胖；③伴随头晕耳鸣、神疲嗜睡、胸闷泛恶，带下量多，舌淡苔白腻，脉沉滑。

1.2纳入标准 ①符合中、西医诊断标准；②年龄在25～40岁之间育龄女性；③体质指数(BMI)超过25.0 kg/m2；④同意并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①由先天性肾上腺增生、库欣综合征、肿瘤等造成高雄激素血症者；②由严重的器质性疾病引起的月经紊乱者；③合并严重的心脑血管疾病、肝肾损伤、肺部疾病、血液疾病或精神障碍者；④妊娠、哺乳或绝经后女性；⑤依从性差或不能保证在治疗期间使用其他疗法治疗者。

1.4剔除标准 ①发生严重不良反应者；②自行退出研究者。

1.5一般资料 选择2020年1月—2022年1月在昆山市中医医院就诊的多囊卵巢综合征患者100例，研究经该院伦理委员会审批通过。将患者随机分为2组：对照组患者年龄25～38(29.76±3.47)岁，体重58.26～96.59(75.03±8.04)kg，BMI 25.02～36.28(28.91±2.88)kg/m2，病程1.08～5.00(2.73±1.16)年。观察组患者年龄25～39(29.77±3.38)岁，体重59.39～97.64(76.74±9.07)kg，BMI 25.08～36.39(28.95±2.99)kg/m2，病程1.02～5.25(2.83±1.18)年。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.6治疗方法 2组均给予西药治疗：屈螺酮炔雌醇片(Bayer Weimar GmbH & Co.KG，国药准字J20171071)从自然月经开始第1天或撤退性出血第1天开始服用，1片/d，连续应用21 d后停药7 d；二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)从500～1 000 mg/d开始服用,逐渐加量,直到每天2 000 mg/d，每天2次餐时或餐后服用，共服用3个月经周期。观察组在上述治疗基础上加用自拟温肾调经汤治疗，组方：法半夏10 g、菟丝子15 g、仙灵脾15 g、鸡血藤15 g、蒲黄10 g、枸杞子10 g、神曲10 g、陈皮10 g、香附10 g、泽兰10 g、石菖蒲10 g、茯苓15 g、益母草20 g。1剂/d，水煎分早、晚2次服用，共服用3个月经周期。

1.7观察指标 ①血液学指标：检测2组患者治疗前后空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、SHBG和MCP-1水平，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。②记录治疗期间2组患者的月经周期排卵率、临床妊娠率、不良反应发生情况。③临床疗效：根据患者治疗前后中医症状评分及月经周期情况进行疗效评定。痊愈：治疗后中医症状评分减少>90%，月经周期正常且至少维持3个周期；显效：治疗后中医症状评分减少>70%～90%，月经周期在40 d以内且至少维持2个周期；有效：治疗后中医症状评分减少≥30%～70%，至少3个月内来潮1次，且至少维持1个周期；无效：治疗后中医症状评分减少<30%，仍未来潮或者周期不稳定。

2 结 果

2.12组患者治疗前后胰岛素抵抗相关指标比较2组患者治疗前FPG、FINS、HOMA-IR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患者FPG、FINS、HOMA-IR均明显降低(P均<0.05)，且观察组FPG、FINS、HOMA-I均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组肾虚痰湿型多囊卵巢综合征患者治疗前后胰岛素抵抗指标比较

2.22组患者治疗前后SHBG、MCP-1水平比较2组患者治疗前SHBG、MCP-1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组患者血清MCP-1水平均明显降低(P均<0.05)，SHBG水平均明显升高(P均<0.05)；观察组血清MCP-1水平较对照组低(P<0.05)，SHBG水平较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚痰湿型多囊卵巢综合征患者治疗前后SHBG、MCP-1水平比较

2.32组患者排卵率及临床妊娠率比较 观察组患者的排卵率、临床妊娠率略高于对照组，但2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组肾虚痰湿型多囊卵巢综合征患者治疗3个月经周期期间的排卵率及临床妊娠率比较 例(%)

2.42组患者临床疗效比较 观察组的总有效率为96%，显著高于对照组的84%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组肾虚痰湿型多囊卵巢综合征患者治疗3个月经周期后疗效比较 例(%)

2.52组患者治疗过程中不良反应发生情况 2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组肾虚痰湿型多囊卵巢综合征患者的不良反应发生情况 例(%)

3 讨 论

多囊卵巢综合征是全球范围内育龄期女性最常见的代谢紊乱疾病，高雄激素血症、不规则或不排卵以及多囊卵巢是多囊卵巢综合征的主要临床表现。胰岛素抵抗不仅是多囊卵巢综合征发生的重要病理生理变化，也是连接多囊卵巢综合征患者生殖异常和代谢紊乱的重要枢纽[9]。胰岛素抵抗可使机体发生代偿性高胰岛素血症和高雄激素血症，并使相关激素分泌异常，例如刺激垂体分泌黄体生成素增多、血浆SHBG减少等[10]。血浆SHBG由肝脏产生，与性激素具有高亲和力，可调节血液中性激素的浓度，影响其生物利用度。与健康个体相较，高胰岛素血症患者的血浆SHBG水平显著降低，而低血浆SHBG水平可能是患者发生糖代谢异常的危险因素之一[4]。所以治疗多囊卵巢综合征应考虑血浆SHBG水平变化。

MCP-1是一种分泌性趋化因子，位于17号染色体上的CCL2基因编码，由76个氨基酸组成，属于C-C趋化因子家族。人体内的非免疫细胞，包括上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞，都能够产生MCP-1。MCP-1除了可以将单核/巨噬细胞趋化到炎症处，还可以与其受体趋化因子受体2结合在卵巢的多种细胞类型中共同表达，参与调节卵泡形成、排卵和黄体溶解等，因此MCP-1的表达异常会影响患者的卵巢功能[5]。

二甲双胍是治疗代谢异常的多囊卵巢综合征患者的常用药物，但作用效果有限。中医学认为肾主生殖，为人先天之本，患者若先天不足或后天受损则损伤机体肾气造成虚损[11]。《傅青主女科》曰“经本于肾”，“经水出诸肾”，表明肾与经期的稳定存在重要关系[12]。痰湿是多囊卵巢综合征患者的病理因素，患者肾气损伤使机体气化失司，水湿无法排出体外则聚集成痰，导致气血受阻无法充盈胞宫，经血无法下行，所以多囊卵巢综合征可致月经周期紊乱、闭经甚至不孕[13-14]。本研究自拟温肾调经汤方中仙灵脾、菟丝子可补肾填精；鸡血藤、益母草、蒲黄、枸杞子补中益气、活血调经、补血滋阴，且现代药理研究证明四药可以显著改善多囊卵巢综合征患者微循环，使患者规律性月经来潮、排卵[15]；神曲健脾开胃、消食化积；法半夏消痰散结；石菖蒲化痰祛湿；泽兰活血化瘀调经，行水消肿；茯苓健脾止泻；陈皮、香附具有理气健脾、调经止痛之效。帅奕[16]发现香附、陈皮等补肾化痰中药可以有效提高卵泡发育率。基于上述药物的作用，该方切中多囊卵巢综合征肾虚痰湿证的病机。

本研究结果显示， 治疗后观察组FPG、FINS、HOMA-IR、MCP-1水平均明显低于对照组，血清SHBG水平和治疗总有效率明显高于对照组，提示自拟温肾调经汤联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征肾虚痰湿证效果更佳，可改善胰岛素抵抗，该方可能通过影响SHBG、MCP-1表达而发挥治疗作用；2组不良反应均较少，提示联合用药安全；2组排卵率和妊娠率差异不明显，分析与用药时间短有关。由于该研究纳入的病例较少，观察治疗时间短，研究结论有待进一步验证，机制有待深入探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。