柴胡疏肝散与阿立哌唑治疗中重度儿童抽动障碍疗效观察

王爱丽，李瑞婷，张 欢，曹玉红，张月萍

(1. 空军军医大学西京医院，陕西 西安 710032;2. 西安交通大学第一附属医院,陕西 西安 710089; 3. 空军特色医学中心,北京 100142)

抽动障碍是起病于儿童期，以不自主、无目的、快速的、刻板的肌肉收缩为主要临床表现的神经精神发育异常，临床分为短暂性、慢性抽动和Tourette综合征3种类型[1]，患病率分别约为1.7%，1.2%和0.3%[2]。据估算，目前我国近1 000万儿童和青少年患抽动障碍[3]，该病严重影响儿童身心健康和生活质量。西医治疗抽动障碍多应用多巴胺受体阻滞剂如阿立哌唑、氟哌啶醇、盐酸硫必利、利培酮等药物，虽取得了肯定的疗效，但因疗程长、不良反应多，停药易反复等原因，使患儿和家长对长期服用此类药物的依从性降低，进一步影响疗效[4]。中医药治疗儿童抽动障碍疗效明显，正在日益受到关注。然而，大量治疗儿童抽动障碍的临床研究(无论西药还是中药)随访时间仅为8～12周[5-9]，而抽动障碍患儿的症状特点(不规则波动和暂时自然缓解)使短期随访难以判断抽动控制情况。因此，本研究采用前瞻性方法，使用疏肝理气的经典方剂柴胡疏肝散治疗70例中重度抽动障碍患儿，与指南[10]推荐的一线药物阿立哌唑对照，进行了24个月的随访，探讨柴胡疏肝散治疗儿童中重度抽动障碍的近远期疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄小于14岁。②符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第5版修订本(DSM-V-TR)[11]中慢性抽动和Tourette综合征诊断标准。③耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评分总分≥ 25分；头颅磁共振成像(MRI)、动态脑电图(EEG)和肝肾功能检查无异常。④所有监护人知情同意并自愿参与本次临床试验。

1.2排除和剔除标准 ①伴有共患病者；②合并其他器质性疾病或精神运动发育迟滞者；③入组后未按规定服药者；④未在规定时间完成随访者。

1.3一般资料 研究经空军军医大学西京医院医学伦理委员会批准[KY20222138-(-1号)]。选择2018年4月—2020年12月在西京医院儿科就诊的抽动障碍患儿79例为研究对象。按家长意愿分为中药组和西药组。剔除服药和随访不依从的病例(中药组5例，西药组4例)，最终完成24个月随访的患儿70例，中药组44例，西药组26例，2组患儿在年龄、病程和YGTSS评分方面比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 中药组给予柴胡疏肝散(柴胡12 g、白芍10 g、枳壳6 g、炙甘草6 g、木香6 g、川芎6 g、焦山楂10 g、 决明子10 g、 钩藤10 g、 夏枯草10 g，广东一方制药有限公司产品)免煎颗粒剂治疗，每日1剂，开水冲调80 mL，早晚分服，至少连续服用3个月。若达到临床控制，可停药观察；若未达临床控制，则继续服中药治疗。西药组给予阿立哌唑片(上海上药中西制药有限公司，国药准字H20041506)口服，起始剂量2.5 mg/d，1～2周增加1次剂量，直到症状控制或达治疗剂量10 mg/d，随后减量维持，至少连服3个月，若症状基本消失， 停药观察。若服药后出现不良反应，给予减量或停药观察。对于复发患儿继续给予原治疗方案。

1.5观察指标 分别于治疗1，2，3，6，12，24个月时评价2组患儿的临床疗效，记录2组起效时间、用药后的不良反应，统计患儿24个月内的复发率、复发次数和累计用药时间。疗效标准参照文献[8]拟定。临床控制：抽动发作完全缓解，或偶有发作，YGTSS减分率≥ 90%；显效：抽动发作较治疗前明显减轻，YGTSS减分率为60%～89%；有效：抽动发作有所减轻，YGTSS减分率30%～59%；无效：抽动发作无改善或加重，YGTSS减分率<30%。复发标准[12]：临床控制后再次出现抽动症状，临床控制时间大于3个月，再次出现的抽动症状发作频繁(大于7～8次/d)，并持续2周以上。

2 结 果

2.12组患儿24个月内各观察点的疗效比较 2组患儿治疗1个月、2个月、3个月、6个月、12个月的疗效比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，中药组治疗24个月的临床疗效显著优于西药组(P<0.05)。中药组临床控制率呈上升-基本平稳趋势，而西药组呈上升-下降趋势，2组在治疗6个月时临床控制率均达最佳，随疗程延长，中药组临床控制率无明显下降(P>0.05)，西药组治疗12个月、治疗24个月的临床控制率分别与治疗6个月时比较下降明显(P均<0.05)，2组治疗1个月、2个月、3个月、6个月、12个月的临床控制率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，中药组治疗24个月的临床控制率明显高于西药组(P<0.05)。见表1。

表1 2组中重度抽动障碍患儿临床疗效比较 例(%)

2.22组患儿用药后起效时间比较 中药组起效时间为(9.7±2.8)d，西药组起效时间为(10.1±3.2)d，2组起效时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.32组患儿不良反应发生情况比较 西药组7例(26.92%)出现不良反应，其中贪食2例，嗜睡、恶心、乏力、肥胖及肝功能异常各1例，中药组无不良反应发生，2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.42组患儿24个月内复发率比较 中药组44例中20例未复发，19例复发1次，5例复发2～3次，复发率为54.55%(24/44)；西药组26例中5例未复发，12例复发1次，9例复发2～3次，复发率为80.77%(21/26)。2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.52组患儿24个月内累计服药时间比较 中药组服药时间、复发病例服药时间均明显短于西药组(P均<0.05)；中药组无复发病例服药时间短于西药组，但差异无统计学意义(P>0.05)，可能与观察例数少有关。见表2。

表2 2组中重度抽动障碍患儿24个月内累计服药时间比较月)

3 讨 论

在祖国医学中，抽动障碍属于“慢惊风”“瘛疭”“肝风”等范畴。《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝。”小儿肝常有余，脾常不足。若五志过极，化火生风易致肝亢风动；若脾虚生痰，风痰鼓动，亦致筋挛作搐。因此，肝郁脾虚是小儿抽动的主要证候，治法应以疏肝解郁为主，兼顾运脾化痰，辅以熄风止动。因小儿为稚阴稚阳之体，用药应轻清，平缓，不宜过于峻猛。

本研究基于多年的临床经验，对经典方剂柴胡疏肝散治疗儿童抽动障碍进行了规范的临床对照研究，结果显示柴胡疏肝散是一种较好的抽动抑制的选择。

首先，柴胡疏肝散具有较好的远期疗效。一些基于8～12周观察的临床研究表明，阿立哌唑的有效率为64%～91%[5，13]。本研究显示，阿立哌唑治疗3，6个月末临床控制率均为73.08%，与其他报道一致。柴胡疏肝散在这两个随访点显示出与阿立哌唑相当的疗效。在随访12个月时，柴胡疏肝散组的临床控制率与治疗3个月及治疗6个月相近，而阿立哌唑组的临床控制率明显下降。至研究终点(24个月)，柴胡疏肝散组临床控制率显著高于阿立哌唑组，提示柴胡疏肝散长期疗效优于阿立哌唑。

其次，柴胡疏肝散复发率较低。 据报道，1年随访研究中儿童抽动障碍的复发率约为21.9%[6]。本研究中，2组24个月内复发率均较高(54.55% vs 80.77%)，提示随着抽动病程延长，抽动复发率可能会增加。值得注意的是柴胡疏肝散组的复发率明显低于阿立哌唑组，提示柴胡疏肝散治疗儿童抽动障碍的复发风险较阿立哌唑低。

再者，柴胡疏肝散服药时间较短。根据中华医学会儿科精神病学组推荐的儿童抽动障碍治疗标准服药程序，患儿需服药9～19个月[4，10]。本研究中柴胡疏肝散组服药时间明显短于阿立哌唑组。显然柴胡疏肝散可以在不降低疗效的情况下缩短抽动障碍治疗的服药时间。

最后，柴胡疏肝散几乎没有不良事件。本研究中，26例服用阿立哌唑患儿的不良事件发生率为 26.92%，与以往研究报道的不良事件发生率相似[13-14]。但44例服用柴胡疏肝散的患儿在治疗和随访期间均未出现任何不良事件。此外，有患儿家长提到服用柴胡疏肝散后，一些症状如烦躁、食欲不振、睡眠障碍等都有所改善。表明柴胡疏肝散可能减少了抽动障碍儿童突然的情绪变化。

柴胡疏肝散中柴胡疏肝解郁、理气调脾，为君药；白芍养血柔肝，缓急止痛，与柴胡配伍，刚柔并济，与炙甘草配伍，既缓解筋脉拘急，又能疏通经络，为臣药；钩藤熄风止痉，夏枯草、决明子泻火明目，三药合用，平肝潜阳、熄风止痉；木香、枳壳理气宽中，川芎行气止痛，焦山楂健脾消食，共为佐药；炙甘草顾护胃阴，调和诸药，为使药。诸药合用，柔肝调脾，肝脾同治，符合万全“小儿用药，贵用和平”之理。根据文献研究[15]，中医药治疗小儿抽动的药物归经中，归肝经最多，脾经次之。钩藤、甘草为使用频数最高的两味药物，味均为甘，分别归肝、脾经，相互为用，共奏息风缓急之效。现代研究表明柴胡疏肝散可以改善抑郁症患者的局部脑血流量[16]。动物实验证明柴胡疏肝散可减轻心理应激对大鼠情绪和行为的影响[17]。柴胡具有中枢抑制作用[18]。白芍提取物可通过调节大鼠模型海马的神经元5-羟色胺3受体介导离子通道发挥镇静、镇痛、解痉和抗惊厥作用[19]。 Wang等[20]发现柴胡和白芍的辅酶能增加慢性应激大鼠海马和皮质组织中单胺类神经递质的浓度。 Ramalingam等[21]发现甘草的主要生物活性成分具有抗抑郁和抗焦虑活性，其对单胺氧化酶的抑制活性有利于治疗焦虑和抑郁。这些药物的药理作用有可能是本研究所用复方的疗效基础。

综上所述，柴胡疏肝散治疗中重度儿童抽动障碍不良反应少，复发率低，服药时间短，近期疗效与阿立哌唑相当，远期疗效优于阿立哌唑。但大样本的随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究应继续进行，其药效学和作用机制也值得进一步深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。