中医药干预肿瘤炎性微环境研究进展

刘晓琳，李毅平，林柳兵，李 勇

(上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

恶性肿瘤的发生、进展不仅与其自身的特性相关，也与其所处的肿瘤微环境密不可分。正如Paget的“种子——土壤学说”[1]，他把肿瘤比作“种子”，肿瘤微环境比作“土壤”，如果“种子”离开了适合其生长的“土壤”，便不会生根发芽。炎性微环境是肿瘤微环境的重要组成部分，近年来越来越多的研究着眼于肿瘤炎性微环境。中医药在炎性微环境方面具有独特的认识，并取得一定的研究成果，为中医药抗肿瘤治疗提供新的研究思路。

1 炎性微环境与肿瘤发生、进展的关系

肿瘤微环境中浸润着大量的炎症细胞如肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肥大细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、骨髓起源抑制细胞等，以及它们分泌的趋化因子、细胞因子、生长因子等；这些炎症细胞及炎症因子构成了肿瘤的炎性微环境，共同影响着肿瘤的发生及进展。

早在19世纪60年代，德国病理学家Rudolf Virchow发现肿瘤组织中含有大量的白细胞，并由此提出肿瘤的发生与炎症相关；这一观点在流行病研究中也得到印证，如病毒性肝炎、炎症性肠病、幽门螺旋杆菌感染、慢性反流性食管炎等慢性炎症均是肿瘤发生的高危因素[2]。慢性炎症持续刺激导致大量炎症细胞浸润，进一步释放炎症因子。一方面，炎症因子可导致DNA氧化损伤、基因组不稳，引起癌基因的激活、抑癌基因的失活；另一方面，炎症因子长期作用于免疫细胞，使其发生数量及功能上的改变，形成免疫逃逸；由此癌症发生、肿瘤炎性微环境形成。肿瘤炎性微环境又会成倍地招募炎症细胞，使炎症反应放大，通过炎症因子的直接作用及其与相关的信号通路的相互作用，导致血管新生、促进肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞上皮间质转化等，促进肿瘤的侵袭及转移[3-4]。

2 中医对肿瘤炎性微环境的理解

现代医学认为，恶性肿瘤是由多种因素引起的、多步骤参与的全身性疾病，目前也越来越强调综合治疗及个体化治疗，这与中医的整体观念、辨证论治有着异曲同工之妙。肿瘤炎性微环境强调肿瘤发生、发展的整体环境，现代中医学家对其也有着不同的理解。

2.1癌毒理论 癌毒理论起源于中医对毒邪的认识，如王冰《素问·五常政大论篇》曰：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”现代医家在前人的基础上对癌毒有了新的认识。周仲英认为，癌毒是一种特异的致病因子，是在正气亏虚、阴阳失调的基础上，受多种因素影响所形成；癌毒具有多变、凶顽、损正、难消等特点[5]。

癌毒多因饮食不调、情志失畅、脏腑亏虚等诱发，亦可由毒邪直接内客而形成。上述种种病因均可使气机失调，津液代谢失常而致湿浊、痰饮，气血运行失调而致瘀血，正气不足，湿、痰、瘀搏结，终成癌毒。癌毒客体，又可进一步影响气机，继续化生湿、痰、瘀等病理产物，形成恶性循环，不断消耗机体正气，故见癌肿不断增大、机体不断消瘦。湿、痰、瘀流窜，终成癌肿转移。《内经》云：“正气存内，邪不可干。”正气不足是癌毒形成及发展的前提。在此病理过程中的湿、痰、瘀，正如炎性微环境中的炎性细胞、炎症因子。炎性细胞、炎症因子既可诱发肿瘤的形成，又可作为肿瘤的病理产物维持肿瘤炎性微环境、促进肿瘤的进展。另外，炎症因子还可影响机体的免疫功能，形成免疫逃逸，促进肿瘤的形成和进展，“免疫功能”与“机体的正气”相似，免疫功能失调，对肿瘤细胞监管不力，才能引起肿瘤形成；这与正气不足，癌毒才有机可乘的病机相同。这正是中西医两种理论对同一病理过程的不同阐释[6]。

2.2气机升降理论 气机升降理论是中医基础理论体系的基本组成部分。气机是指气的升、降、出、入运动，它是生命活动的根本，如《素问》所云：“故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有。故器者，生化之宇，器散则分之，生化息矣……”气机的协调是气血津液正常代谢及运行的前提、是脏腑生理活动的基础。当气的升、降、出、入之间的平衡被打破，便会出现气机失调，导致各种病理变化。

气机升降失调与肿瘤的形成和发展息息相关。陈建权等[7]认为，气机升降失调主要包括气机升降太过、气机升降不及和气机升降失调。气机升降太过可表现为肝气升发太过而易为肝火，耗气伤血；亦可表现为胃气降逆太过而成泄泻。气机升降不及可见于肝气疏发不及而气郁、脾气生发不及而脾虚、肺气不足而肃降失司。气机升降失调主要是指气机该升不升、该降不降，如脾气不升、胃失和降、气机逆乱等。以上均可影响气、血、津、液的运行，导致湿痰瘀留着。湿痰瘀又可进一步影响气机的升降，导致气、血、津、液无以化生，正气亏虚。一方面继续影响气血津液的代谢，形成恶性循环；一方面，不能抵御外邪，使外邪内客。湿、痰、瘀、外邪纠缠，久病入络，导致瘤的形成。湿痰瘀可乘虚蔓延，于流注之处影响局部的气机升降，久之形成转移。由此可见，炎性微环境中的炎症因子及炎性细胞正如上述的湿、痰、瘀，它们互为因果、互相交织，是肿瘤形成和发展过程中的重要病理因素。

2.3伏邪理论 伏邪起源于《内经》，《内经》中虽未明确提出“伏邪”病名，但对其病因、病机、病证作了经典论述，如“此亦有故邪留而未发”“春日伤暑，秋病疟……”等，为后世伏邪理论的发展奠定了基础。西晋时期，王叔和首次在《伤寒论·平脉法》中提出“伏气”的病名，并以伏气阐述温病的病机，如“立发者为伤寒；寒邪伏藏于肌肤，至春夏之季而缓发为温热病”。叶天士擅用伏邪理论，其医案中多次提到伏气、伏邪、伏热、伏暑、伏饮、伏毒等病理概念[8]。后世对伏邪有了进一步的认识和发展，不再囿于温病范围，将伏邪的概念扩大至先天伏邪、六淫伏邪、内生伏邪等范围。如饮食不节可损伤脾胃，脾失健运、胃失和降，痰湿内生；情志失调、劳逸失度等均可造成正气不足、气机郁滞，脏腑气血津液代谢失调，以上均可导致内生伏邪的形成。

现代中医学家认为，在肿瘤学中，恶性肿瘤的发生发展与伏邪致病具有一定的相关性，两者均具有“始于微而成于著、迁延反复及缠绵难愈”的特点[9]。此外，亦有医家提出伏邪即癌毒，并从此角度辨治恶性肿瘤[10-11]。他们认为，各种病因引起的脏腑气血津液代谢失调均可引起湿痰瘀生成，郁久则化为伏邪，发为瘤、岩。何廉臣曾在《重订广温热论·论温热即是伏火篇》提出：“凡伏气温热，皆是伏火，中医所谓伏火，即西医所谓内炎症也。”将伏邪与炎症联系在一起。西医学认为，慢性炎症持续刺激，炎症因子不断释放，达到一定临界点时即可发生癌变；正如湿痰瘀等伏邪胶着体内，日积月累，发为瘤、岩。癌变后肿瘤炎性微环境中的炎症因子进一步增多、气机失调使伏邪迭生，以上又可致肿瘤或瘤、岩的进展。

综上，现代医家虽从癌毒、气机升降失调、伏邪等不同的角度看待肿瘤的形成和发展，但终究都归结为湿、痰、瘀的形成、流注，促进了肿瘤的形成和发展；这与肿瘤炎性微环境中的炎性细胞和炎症因子的作用极其相似，为中西医预防恶性肿瘤的发生、进展提供了新的视角。

3 中医药对肿瘤炎性微环境的影响

基于以上中医理论对肿瘤炎性微环境的认识，中医药在干预肿瘤炎性微环境方面也取得了一定的疗效。不同的医家治疗的切入点也有所不同，通过文献复习，将其主要分为以下三类。

3.1清热解毒法 癌毒学说认为，“癌毒”是恶性肿瘤的主要发病因素及病理产物，因此“解毒”法是治疗恶性肿瘤的主要治则。目前，临床上多应用白花蛇舌草、石见穿、石上柏、半枝莲、猫人参、半边莲等清热解毒类中药治疗恶性肿瘤，此类中药可以通过干预肿瘤微环境中的炎性通路、趋化因子等发挥抗肿瘤作用。

趋化因子作为炎性微环境中的重要组成部分之一，是连接炎性细胞、肿瘤细胞之间的重要网络。楚小鸽等[12]用清热解毒方干预CBRH-7919小鼠移植性肝癌模型，发现清热解毒方可能通过下调趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3及 IL-1β表达，上调趋化因子受体CXCR2发挥抗肿瘤作用。MCP-3是一个多能趋化因子，能够趋化包括单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞等多种细胞。多项研究表明，MCP-3的高表达与肿瘤的不良预后呈正相关。李文婷等[13]研究发现，消癌解毒方作用人肝癌SMMC-7721细胞后可以下调MCP-3蛋白表达，从而影响肿瘤治疗的转归。此外，蟾毒灵能够下调TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，抑制小鼠APC突变肠癌模型中肠癌的发生[14]。

目前研究较多的为NF-κB通路。NF-κB通路是慢性炎症持续相关的重要信号通路，它通过调节相应基因的转录，促进肿瘤的生长、增殖、血管生成和转移。TLR4信号能够促进肿瘤细胞分泌大量的巨噬细胞炎性蛋白CCL20，CCL20又会招募大量未成熟DC进入肿瘤组织参与肿瘤的免疫逃逸，进一步促进肿瘤的进展。消癌解毒方中含有白花蛇舌草、半枝莲、山慈姑等清热解毒类中药，将其干预肝癌大鼠后，可能通过下调NF-κB信号转导通路相关蛋白的表达，从而抑制肿瘤的发生发展[15]。进一步的研究表明，消癌解毒方可干预IL-6/STAT3信号通路，促进Caspase-3活性，使CT26荷瘤小鼠的瘤组织发生凋亡[16]。TNF-α作为慢性炎症启动的重要因子，是炎症早期的炎性介质之一。龚辉等[17]以六神丸干预裸鼠食管癌模型，发现六神丸可明显下调瘤组织中TNF-α、NF-κB蛋白及mRNA的表达，从而抑制肿瘤组织生长。雷公藤甲素通过下调Bcl-2、VEGF等多种NF-κB的下游靶基因的表达，促进鼻咽癌细胞凋亡[18]。解毒化瘀中药通过阻断PI3K/Akt及NF-κB信号通路实现抑制L1210细胞增殖效应，从而缓解和治疗急性淋巴细胞白血病[19]。

3.2活血化瘀法 张仲景所创制的鳖甲煎丸具有活血化瘀、软坚散结的作用，原方用于治疗“疟母”“癥瘕”等疾病，后世逐渐扩大了其治疗范围。目前，其较多的应用于肝癌的防治。孙阳等[20]和罗庆东等[21-22]曾以鳖甲煎丸干预H22荷瘤小鼠，并展开系列研究。首先观察其对肝癌生长的影响，一方面，鳖甲煎丸能够提高肝癌荷瘤小鼠外周血中CD4+T 细胞亚群的比例和降低CD8+T 细胞亚群的比例、纠正CD4+T/CD8+T的失衡；另一方面，鳖甲煎丸可能通过抑制STAT信号通路，下调STAT3和Survivin 基因的蛋白表达，从而抑制肝癌的生长。其次，观察鳖甲煎丸对肝癌的侵袭及转移的影响，结果显示，鳖甲煎丸可能通过抑制肿瘤组织中VEGF及其受体 Flt-1的表达来抑制肝癌的侵袭、转移。

三棱、莪术为临床常用的活血化瘀药对，具有破瘀消积的功效。研究表明，两者在改善肿瘤炎症微环境、抑制肿瘤方面均具有一定的作用。三棱水提物可提高H22荷瘤小鼠血清中TNF-α、IL-2的水平，抑制COX-2，改善炎症微环境，从而抗肿瘤复发转移[23]。莪术油能够调节肿瘤细胞部分血管生成相关因子的表达(如上调IL-8及VEGF、下调CXCR3等)，调控肿瘤血管的生成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用[24]。此外，张莹等[25]运用三棱莪术组方干预人胃癌细胞SGC-7901移植瘤裸鼠，随着药物浓度的升高，抑瘤率提高，VEGF 和bFGF水平也随之降低。

除上述药外，丹参、红花、川芎、桃仁等活血化瘀类中药也具有一定的抗肿瘤作用。如化瘀解毒方以活血化瘀中药(丹参、川芎、鸡血藤、地龙、全蝎、当归)为主，辅以少量清热解毒药(半枝莲、白花蛇舌草)。王艳春等[26]以化瘀解毒方干预胃癌大鼠，与模型组相比，中药组的 IL-6、IL-10、TNF-α明显降低，且随剂量增加各因子含量降低越明显。

3.3扶正固本法 所谓“正气存内，邪不可干”，无论以何种理论阐述肿瘤的形成及发展，都离不开“正气虚损”的基础。因此，许多医家从扶正固本的角度防治肿瘤。目前常用的扶正类药物主要为益气类、养阴类。

参芪扶正注射液以党参、黄芪为主要组成成分，具有益气扶正的功效，临床多用于肺脾气虚肺癌、胃癌、肠癌等的辅助治疗。郭苇等[27]以参芪扶正注射液用于结肠癌腹腔转移小鼠化疗后，发现它能减轻化疗的炎症反应，同时能明显降低IL-1β、IL-6 和 CRP的水平。临床研究亦表明，参芪扶正可显著抑制TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的表达，进一步抑制炎症反应的发生，提高患者的免疫[28]。李佳等[29]研究的肠益煎方亦是在四君子汤的基础上加味，以其干预大肠癌化疗患者，能明显减少患者血清中MMP-2和MMP-9含量，抑制肿瘤进展。

朴炳奎所创立的肺瘤平膏，以益气养阴为主，兼以活血化瘀解毒等功效。以肺瘤平膏联合化疗干预非小细胞肺癌患者，与单纯化疗组相比，可明显改善患者临床症状、延长瘤体稳定时间、改善患者生活质量及提高机体免疫功能等[30-32]。体外实验表明[33-36]，肺瘤平膏能够降低炎性微环境中肿瘤坏死因子-α的表达，从而进一步抑制A549 细胞的迁移和侵袭；另外，肺瘤平膏还可上调CXCR4 表达，促进DC迁移。以肺瘤平膏干预Lewis肺癌移植瘤小鼠模型，可明显抑制肿瘤的生长和转移，可能与其促进小鼠DC成熟、降低小鼠肿瘤组织中COX-2的表达相关[37-38]。

另外，益气类的中药单体，如人参皂苷Rg3、黄芪多糖等均可通过调节微环境中的炎性因子发挥抗肿瘤的作用。

4 展 望

恶性肿瘤的防治一直是研究的热点，肿瘤炎性微环境对恶性肿瘤的影响更是其中的重点与难点。炎性微环境的组成复杂，目前的研究只能从一个点或一条线切入，很难将其从整体上进行统筹。如果能将中医药的整体观与炎性微环境的整体研究相结合，相信会有更广阔的研究前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。