利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病的效果及肠道菌群的影响

贾旭朝,佘丽燕,李敏男,贾旭贝

1.邢台市第五医院内四科,邢台 054000;2.北京市石景山医院口腔科,北京 100043

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是糖尿病的主要类型,约占糖尿病的90%[1-2]。肠道菌群可参与机体的营养吸收和代谢、免疫功能的调节等多种生理过程,在机体正常生理功能的维持中发挥重要作用,且与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等代谢性疾病的发生相关[3-4]。二甲双胍是临床治疗T2DM的一线用药,具有降糖、使体质量减轻的双重作用,但仍有部分患者对其不敏感[5-6]。利拉鲁肽属于人胰高糖素样肽-1(human glucagons-like peptide-1,GLP-1)类似物,可通过调节脂肪因子、延缓胃排空等途径调控患者血糖、血脂水平,控制T2DM病情的发展[7]。本研究旨在探究利拉鲁肽联合二甲双胍治疗T2DM的疗效及对患者肠道菌群的影响。

1 一般资料

本研究通过医院医学伦理委员会审批。选取邢台市第五医院收治的102例糖尿病患者为研究对象。纳入标准:①知情同意参与研究,且治疗配合度高;②符合T2DM诊断标准[2];③年龄18～75岁;④研究期间无生育需求。排除标准:①合并恶性肿瘤及严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍、凝血和免疫系统异常、糖尿病并发症者;②妊娠或哺乳期妇女;③近1个月内有影响糖脂代谢、肠道菌群的药物治疗史者;④病理性肥胖者;⑤合并严重精神疾病或智力障碍者;⑥近6个月内有严重外伤或手术史者;⑦对本研究所用的药物过敏或存在药物配伍禁忌者。将入组患者用随机数字表法随机分为对照组和观察组,每组51例。2组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 2组一般资料的比较

2 方法

2.1 治疗方案

对照组予以盐酸二甲双胍片(规格:0.5 g,中美上海施贵宝制药有限公司)治疗,以每次0.5 g、每日2次为初始剂量,1周后将剂量增加至每次1 g、每日2次,餐后服用。观察组在对照组治疗的基础上增加利拉鲁肽注射液(规格:3 mL∶18 mg,丹麦诺和诺德公司)治疗,以每日0.6 mg为初始剂量,1周后将剂量增加至每日1.2 mg,部分患者可依病情增加至每日1.8 mg,皮下注射。2组均连续治疗3个月,期间停止使用其他干预血糖、血脂、肠道菌群的治疗。

2.2 观察指标

糖脂代谢:于治疗前、后检测2组空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)及血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。血样均为空腹外周静脉血,FPG用葡萄糖氧化酶法检测,HbA1c用色谱法检测,TC、LDL-C用7600型全自动生化分析仪(日本日立公司)检测。

体质量指数(body mass index,BMI)、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR):于干预前、后测量2组身高、体质量、腰围和臀围等数据,计算BMI及WHR。

肠道菌群:于干预前、后收集2组无菌粪便样本,采用光冈法检测双歧杆菌、拟杆菌、肠球菌和肠杆菌的数量。

不良反应:观察并记录2组治疗期间不良反应的发生情况。

2.3 疗效评价

显效:治疗后患者血糖水平稳定,无并发症发生;有效:治疗后患者血糖水平明显改善,各项代谢指标接近正常值;无效:治疗后患者血糖水平未得到控制,各项代谢指标无改善或恶化。临床总有效率=[(显效的例数+有效的例数)/总例数]×100%。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 临床疗效

观察组临床总有效率为94.12%(48/51),对照组临床总有效率为78.43%(40/51),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组临床疗效的比较 (n=51)

3.2 糖脂代谢

治疗前,2组FPG、HbA1c及血清TC、LDL-C水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组患者的4项指标水平均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组水平均明显低于对照组(P<0.05)。结果见表3。

表3 2组糖脂代谢的比较

3.3 BMI与WHR

治疗前,2组BMI、WHR的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组BMI和WHR均较治疗前明显降低(P<0.05),且观察组均明显低于对照组(P<0.05)。结果见表4。

表4 2组BMI和WHR的比较

3.4 肠道菌群

治疗前,2组肠道各菌群数量的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组双歧杆菌、拟杆菌等益生菌的数量均较治疗前明显上升,肠杆菌、肠球菌等有害菌的数量则明显降低(P<0.05),且与对照组相比,观察组双歧杆菌、拟杆菌的数量明显更高,肠杆菌、肠球菌的数量明显更低(P<0.05)。结果见表5。

表5 2组肠道菌群的比较

3.5 不良反应

2组均未发生因严重不良反应中途退出研究的情况。观察组不良反应总发生率为13.73%(7/51),对照组不良反应总发生率为9.80%(5/51),组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表6。

表6 2组不良反应情况的比较 (n=51)

4 讨论

通常认为,T2DM的发生与胰岛β细胞功能下降、IR等有关。二甲双胍可通过提高机体对胰岛素的敏感性、抑制肝糖原异生、抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取等途径有效降低患者FPG和餐后血糖[8]。利拉鲁肽作为一种肠促胰岛素类药物,不仅可通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌降低血糖,还可通过延长胃排空时间减轻饥饿感从而减少患者的能量摄入,加强降糖效果[9]。利拉鲁肽还对多种脂肪细胞因子具有调节作用,通过降低脂肪受控衰减参数等途径有效减少患者的脂肪沉积,发挥降低血脂水平、控制体质量的作用[10]。患者的原BMI越高,在应用利拉鲁肽后减质量的效果就越明显[11]。本研究的结果显示,观察组治疗后FPG、HbA1c、TC、LDL-C水平及BMI、WHR均明显低于对照组,表明利拉鲁肽联合二甲双胍可有效控制糖尿病患者的血糖、血脂水平,减轻体质量,减少内脏脂肪堆积,与杜益君等[12]的研究结果基本一致。

饮食不节是导致糖尿病发生的重要危险因素。饮食不节会造成机体胃肠功能损伤,继而扰乱肠道菌群的组成,打破其平衡状态[13]。肠道菌群可通过交互作用参与人体的营养吸收和代谢、炎症反应及免疫调节等多种生理过程,改变宿主对胰岛素的敏感性,从而影响宿主的血糖[14]。另外,肠道菌群失衡也可影响糖尿病患者的病情[15]。糖尿病患者因体内糖代谢已发生紊乱,将引起肠道内氧浓度、pH等内环境条件发生变化,而肠道内部分有益菌群对环境改变的耐受性较差,有益菌群的数量不断减少,导致清除致病菌的能力下降,最终出现菌群失衡,反过来加重糖尿病患者的病情[16]。因此,重建糖尿病患者肠道菌群是控制血糖水平、防止病情发展的有效靶点。已有研究发现,多种肠道细菌存在可被二甲双胍调控的编码金属蛋白或金属转运蛋白的基因,使用二甲双胍有利于肠道微生态的恢复[17]。动物实验发现,利拉鲁肽可有效提高乳酸杆菌、Turicibacter和布劳特氏菌等与减质量相关菌属的丰度,抑制肥胖相关菌属,从而使糖尿病模型鼠的肠道菌群得以改善[18-19]。TOLHURST G等[20]的研究也发现,GLP-1受体激动剂可通过提高粪便中短链脂肪酸的水平影响肠道营养、pH等内环境,进而改变肠道菌群的结构。本研究的结果显示,与对照组相比,观察组治疗后有益菌的数量明显更高,有害菌的数量明显更低,表明利拉鲁肽联合二甲双胍可有效改善糖尿病患者的肠道菌群。

本研究表明,观察组临床总有效率明显高于对照组,且2组不良反应总发生率的差异不具有统计学意义,表明二者联用可显著提高临床疗效,且不增加不良反应发生的风险,具有较高的安全性。

综上所述,在应用二甲双胍的基础上加用利拉鲁肽治疗糖尿病,具有较好的疗效且安全性高,可有效降低患者的血糖和血脂水平,减轻体质量,改善患者肠道菌群可能是其作用机制之一。