类脂蛋白沉积症ECM1基因突变1例

张博文,于承仟,郑松,陈洪铎,徐学刚

1 临床资料

患者男,14岁,双眼睑肤色丘疹半年。患者半年前双眼睑出现少许针尖大小肤色丘疹,随后皮损逐渐增多增大,并累及颈部、躯干。发现轻度癫痫症状20个月余,1年前于外院确诊为癫痫。患者智力发育正常,学习成绩中上等。患者父母自诉患者无声音嘶哑史。父母非近亲结婚,家族成员无类似病史。体检:查体未见明显异常。皮肤科情况:双眼睑可见串珠样半透明丘疹(图1a),双肘部伸侧和背部褐色色素沉着斑(图1b)。舌面弥漫粟粒大小丘疹,舌不能伸出口外,颈部米粒大小水疱、糜烂,表面干燥、结痂。胸腹大小不等皮色丘疹,部分融合成斑块。辅助检查:血常规、肝肾功、血脂、血糖、脑电图、头颅MRI及喉镜检查等均未见明显异常。上睑丘疹组织病理检查示:表皮角化过度,真皮上部及毛囊周围可见均一红染物质沉积。PAS染色见真皮内均一物质阳性反应(图2)。基因检测:签署知情同意书后,于中国医科大学附属第一医院抽取患者及其父母外周血,通过芯片捕获高通量测序进行全外显子组测序,并对致病可能性较高的基因变异进行Sanger测序。结果显示,先证者及其母亲均存在ECM1 c.629T>C (p.Leu210Pro);先证者及其父亲均存在ECM1 c.1441C>T (p.Arg481*)。先证者存在两个杂合突变,分别来自母亲和父亲(图3)。诊断:类脂蛋白沉积症。治疗:嘱患者注意休息,合理饮食。口服阿维A 30 mg/d。用药期间病情无明显变化。

图1a 双眼睑可见串珠样半透明丘疹;图1b 躯干和肘部可见褐色色素沉着斑;图2 皮肤活检显示表皮角化过度,真皮上部及毛囊周围可见均一红染物质沉积 (PAS×100)

图3 先证者存在ECM1基因第6外显子c.629T>C、第10外显子c.1441C>T复合杂合突变,其父母分别存在c.629T>C、c.1441C>T杂合突变,健康对照未见该突变

2 讨论

类脂蛋白沉积症(lipoid proteinosis,LP)又称皮肤黏膜透明变性(hyalinosis cuitsetmucosae)和Urbach-Wirthe病,是一种罕见的常染色体隐性遗传病,由ECM1(extracellular matrix protein 1)基因突变引起[1],OMIM编号247100。LP主要特征是婴儿时期声音嘶哑、独特的皮肤以及神经系统表现,可影响上呼吸道黏膜、上消化道、中枢神经系统、淋巴结和横纹肌[2],眼睑缘串珠样半透明丘疹为典型的皮肤表现,癫痫为常见神经系统表现。组织病理学表现为真皮内特征性均一红染物质沉积,PAS染色呈阳性。LP由编码蛋白ECM1的基因突变导致,ECM1是一种分泌型糖蛋白,它能影响表皮分化、表皮糖蛋白与胶原的连接,还能与真皮一些重要蛋白发生作用,如基底膜蛋白多糖、纤连蛋白、Ⅳ型胶原等,ECM1丢失或减少可导致这些蛋白功能障碍和皮肤结构异常[3]。已有学者通过基因检测表明不同家系的突变位点一般不同[4],由此推测这可能导致不同家系的LP患者临床表现亦不同。

目前已报道60余种ECM1基因不同位点的突变,大多为无义突变和插入突变,主要涉及第6和第7外显子。LP患者基因突变类型包括纯合突变与杂合突变,该患儿检出两个杂合突变位点,c.629T>C (p.Leu210Pro)与c.1441C>T (p.Arg481*),分别来自父母,为复合杂合突变,其父母均为携带突变基因的正常表型。患儿携带的突变基因c.629T>C (p.Leu210Pro)位于第6外显子,有文献提及在LP患者中检测到该变异的纯合状态[4-5],根据现有证据,该变异为偏疑似致病变异;c.1441C>T (p.Arg481*)位于第10外显子,为无义突变,对蛋白功能的影响可能性更大,有文献报道在LP患者中检测到该变异的纯合状态[4-5],根据现有证据,该变异为致病变异。基因检测是确诊LP的重要方法,同时可为患病家庭提供遗传咨询和产前诊断。

本病应与胶样粟丘疹、丘疹性黏蛋白病、黄瘤病等相鉴别。LP尚无规范治疗方法,目前有应用阿维A[6]和糖皮质激素[7]等治疗皮损和声音嘶哑有效的报道,尚为个案,长期应用的不良反应也需关注。针对不同突变位点,同一药物疗效可能有所差异。口服抗癫痫药、抗精神病药等可改善神经系统症状。基于ECM1突变的分子学研究,基因治疗可能成为未来治疗方向。