IL-6/IL-10对急性呼吸窘迫综合征患者病情及预后的评估价值

俞颖婷 曹樟全 张洪波

[摘要] 目的 探討白细胞介素（interleukin，IL）-6与IL-10的比值（IL-6/IL-10）对急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者病情和预后的评估价值。方法 选取2017年1月至2018年6月金华市中医医院收治的ARDS患者133例为研究对象，根据氧合指数（oxygenation index，OI）分为高危组（n=51）、中危组（n=45）和轻危组（n=37）；根据患者的死亡、痊愈出院情况分为死亡组（n=47）、存活组（n=86），收集各组研究对象的一般资料；采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清及肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中IL-6和IL-10的表达水平，计算IL-6/IL-10；通过Logistic回归分析影响ARDS患者预后的因素；利用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析IL-6/IL-10对评估高危ARDS患者及ARDS患者死亡的诊断价值。结果 高危组患者的血清及BALF中IL-6、IL-10表达水平和IL-6/IL-10及病死率均高于中危组，中危组高于轻危组，差异有统计学意义（P<0.05）；死亡组患者的血清及BALF中IL-6/IL-10均高于存活组，差异有统计学意义（P<0.05）；存活组患者的平均动脉压、呼气末正压、OI水平显著高于死亡组，入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）时间、中性粒细胞百分比、急性生理和慢性健康状况评分（acute physiology and chronic health score，APACHE Ⅱ）显著低于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）；Logistic回归分析结果显示，IL-6/IL-10、APACHE Ⅱ评分、OI、中性粒细胞百分比、入住ICU时间均是影响ARDS患者预后的因素（P<0.05）；血清IL-6/IL-10评估ARDS患者死亡的ROC曲线下面积为0.937，对应的敏感度为93.62%，特异性为84.88%。结论 IL-6、IL-10在ARDS患者的血清及BALF中均高表达，且IL-6/IL-10升高，二者与疾病严重程度密切相关，可应用于评估ARDS患者的预后。

[关键词] 急性呼吸窘迫综合征；白细胞介素-6；白细胞介素-10；预后

[中图分类号] R563      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.005

The value of IL-6/IL-10 ratio in evaluating the condition and prognosis of patients with acute respiratory distress syndrome

YU Yingting， CAO Zhangquan， ZHANG Hongbo

Department of Critical Medicine， Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jinhua 321300， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the value of interleukin （IL）-6/IL-10 ratio in the evaluation of the condition and prognosis of patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS）. Methods A total of 133 ARDS patients admitted to Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to June 2018 were selected as the research subjects， and were divided into high-risk group （n=51） and intermediate-risk group （n=45） and mild risk group （n=37） according to oxygenation index （OI）; Recovery and discharge of patients were divided into death group （n=47） and survival group （n=86）. The general data of the subjects in each group were collected; Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to detect the expression levels of IL-6 and IL-10 in serum and bronchoalveolar lavage fluid （BALF）， and the ratio of IL-6/IL-10 was calculated. Regression analysis was used to analyze the influencing factors of the prognosis of ARDS patients; Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the value of IL-6/IL-10 for the evaluation of high-risk ARDS patients and the diagnosis of death in ARDS patients. Results The expression levels of IL-6 and IL-10 in serum and BALF， the ratio of IL-6/IL-10 and the fatality rate in the high-risk group were higher than those in the intermediate-risk group， and the intermediate-risk group was higher than the mild-risk group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; The ratio of IL-6/IL-10 in serum and BALF in the death group was higher than that in the survival group， and the difference was statistically significant （P<0.05）; The levels of mean arterial pressure （MAP）， positive end-expiratory pressure （PEEP） and OI in the survival group were significantly higher than those in the death group， while the intensive care unit （ICU） stay time， neutrophil percentage and APACHE Ⅱ score were significantly lower than those in the death group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Logistic regression analysis showed that IL-6/IL -10， APACHE Ⅱ score， OI， percentage of neutrophils， and ICU stay time were the prognostic factors of ARDS patients （P<0.05）. ROC results showed that the area under the curve （AUC） of the IL-6/IL-10 ratio for evaluating the death of ARDS patients was 0.937， the corresponding sensitivity was 93.62%， and the specificity was 84.88%. Conclusion IL-6 and IL-10 are highly expressed in the serum and BALF of patients with ARDS， and the ratio of IL-6/IL-10 is increased. The two are related to the severity of the disease and can be used to evaluate the prognosis of patients.

[Key words] Acute respiratory distress syndrome; Interleukin-6; Interleukin-10; Prognosis

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是在肺外或肺内多种诱导因素互相作用下发生的临床综合征，研究显示，ARDS的病死率高达40.00%[1-3]。找到有效诊断ARDS发生及预后的生物标志物对疾病的诊断具有重要作用。研究发现，炎症反应在ARDS的发生发展过程中发挥重要作用，炎症细胞及释放的炎症因子介导的炎症反应导致肺腔渗出液体，造成肺的微血管通透性，进一步造成非心源性肺水肿[4-6]。白细胞介素（interleukin 6，IL）-6、IL-10是与免疫功能相关的促炎和抗炎因子，其动态水平变化在感染性炎症疾病中发挥重要的调控作用。已有研究表明，IL-6在输血相关性ARDS患者血清中上调，并与ARDS患者的生活质量密切相关[7-8]。因此，本研究通过检测ARDS患者血清中IL-6、IL-10的表达，旨在探讨IL-6/IL-10在ARDS中的作用及与患者病情和预后的关系，现报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

选取2017年1月至2018年6月金华市中医医院收治的ARDS患者133例，根據氧合指数（oxygenation index，OI）分为高危组[OI≤100mmHg（1mmHg= 0.133kPa），n=51]、中危组（100mmHg

1.2   方法

1.2.1  标本采集  ARDS患者于入院当日采集空腹静脉血5ml置于EDTA-K2抗凝管中，室温静置15min后放入离心机，4℃下3000转/min离心30min，取上层血清置于-80℃保存备用。患者于呼吸机上机前采用Olympus-P30纤维支气管镜提取肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），严格按照操作规范进行操作，每次灌洗50ml，提取 BALF 20ml，留取标本后及时送检。

1.2.2   ELISA法检测IL-6、IL-10水平  采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测各组血清及BALF中的IL-6、IL-10表达水平，具体操作步骤按照ELISA试剂盒说明书进行。

1.2.3  一般资料收集  收集患者的一般临床资料，包括年龄、性别、病因、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、外科手术史、体质量指数（body mass index，BMI）、入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）时间、急性生理和慢性健康状况评分（acute physiology and chronic health score，APACHEⅡ）、心率（heart rate，HR）、实验室检查结果（白细胞计数、红细胞计数、中性粒细胞百分比）。采用江苏鱼跃YE660A型血压测量仪测定收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）。采用迈瑞DCN2S型彩色多普勒超声诊断仪测定平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）。采用西门子EPOC型血气分析仪测定呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、吸入气中的氧浓度数（fraction of inspination oxygen，FiO2）等。OI=PaO2/FiO2。

1.3  统计学方法

应用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的数据用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，采用F检验；计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，采用χ2检验；利用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评价血清IL-6/IL-10水平对ARDS患者病情及预后的诊断价值，Logistic回归分析法分析ARDS患者预后的影响因素，P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  不同程度ARDS患者的血清IL-6和IL-10水平及病死率比较

高危组患者的血清IL-6、IL-10表达水平及IL-6/IL-10、病死率均高于中危组，中危组高于轻危组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  不同程度ARDS患者的BALF中IL-6和IL-10水平比较

高危组患者的BALF中IL-6、IL-10表达水平及IL-6/IL-10均高于中危组，中危组高于轻危组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  预后亚组临床资料比较

以患者入院为研究起点，51d后患者痊愈或死亡为研究终点，将患者分为存活组（n=86）和死亡组（n=47）。存活组和死亡组患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、外科手术史、病因、BMI、SBP、DBP、PaO2、PaCO2、白细胞计数、红细胞计数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。存活组患者的MAP、PEEP、OI水平显著高于死亡组，入住ICU时间、中性粒细胞百分比、APACHE Ⅱ评分显著低于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4  死亡组及存活组患者的血清IL-6和IL-10水平及IL-6/IL-10比较

死亡组患者的血清IL-6和IL-10水平均高于存活组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5  死亡组及存活组患者的BALF中IL-6和IL-10水平及IL-6/IL-10比较

死亡组患者的BALF中IL-6和IL-10水平及IL-6/ IL-10均高于存活组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.6  多因素Logistic回归分析

以ARDS患者是否发生死亡为因变量，以血清IL-6/IL-10及APACHE Ⅱ评分、SBP、DBP、MAP、PEEP、PaO2、PaCO2、OI、中性粒细胞百分比、入住ICU时间为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，IL-6/IL-10、APACHE Ⅱ评分、OI、中性粒细胞百分比、入住ICU时间均是影响ARDS患者预后的因素（P<0.05），见表6。

2.7  血清IL-6/IL-10预测ARDS患者死亡的价值

ROC曲线显示，血清IL-6/IL-10预测ARDS患者死亡的曲线下面积为0.937（95%CI：0.881～0.972），敏感度93.62%，特异性84.88%，见图1。

3  讨论

ARDS是临床常见的急危重症，表现为进行性低氧血症和呼吸困难，病死率很高[10]。研究显示，部分早期ARDS患者会逐渐康复，但部分患者会有持续的身体、心理及神经认知疾病，严重损害患者的生存质量[11]。因此，早期识别影响ARDS预后的潜在危险因素非常重要。

基础研究表明，炎症反应是导致ARDS发生的重要原因，在ARDS阶段发挥重要作用，主要与单核巨噬细胞、中性粒细胞等的浸润、促炎细胞因子的分泌有关[12-13]。IL-6是一种常见的炎症因子，可被多种细胞分泌，并参与各种免疫反应的发生发展。当机体处于健康状态下IL-6分泌较少，当出现炎症或感染状态时，T淋巴细胞和单核巨噬细胞会大量释放IL-6[14]。研究表明，IL-6在输血相关性急性肺损伤患者血清中的表达高于健康人群[15]。本研究发现，ARDS高危组患者的血清及BALF中IL-6表达水平均高于中危组及轻危组患者，提示IL-6参与ARDS的发生、发展进程，与疾病的严重程度密切相关，推测其作用机制可能是IL-6不仅作为免疫调节因子，还参与炎症反应，可促使中性粒细胞趋化，从而加重肺损伤程度，促进ARDS的发展。

IL-10是白细胞介素家族成员之一，由单核巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞等多种细胞合成[16]。当机体发生炎症反应时产生抗炎介质，进一步诱发抗炎反应，而抗炎反应又可下调炎症反应，促使病情好转。研究表明，IL-10是肺内重要的内源性调节剂，在维持肺内稳态中发挥重要作用。本研究中高危ARDS患者的血清及BALF中IL-10表达水平、IL-6/IL-10及病死率均高于中危和轻危组，提示IL-6、IL-10共同参与ARDS的发生、发展进程，其作用机制可能是患者体内发生剧烈炎症反应，致炎因子IL-6与抗炎因子IL-10

同时升高，两者比例失调，进一步导致炎症反应失控，最终机体在炎症因子的作用下，肺泡上皮细胞被激活，中性粒细胞被招募到肺组织，导致ARDS。ARDS死亡患者的血清及BALF中IL-6/IL-10均高于存活者，存活组患者的血清MAP、PEEP、OI显著高于死亡组，中性粒细胞百分比、APACHE Ⅱ评分显著低于死亡组。向琴等[17]研究显示，IL-6/IL-10的检测可作为诊断艾滋病合并肺孢子菌肺炎的潜在标志。本研究ROC结果显示，血清IL-6/IL-10评估ARDS患者死亡的曲线下面积为0.937，敏感度为93.62%，特异性为84.88%，提示IL-6/IL-10可用于ARDS患者预后的判断，具有一定的临床价值。

综上所述，IL-6、IL-10在ARDS患者的血清及BALF中均呈高表达，且IL-6/IL-10升高。IL-6/IL-10可作为评估ARDS患者病情及预后的潜在血清标志物，值得推广和应用。

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（收稿日期：2022–09–01）

（修回日期：2022–11–26）