肿瘤生物治疗，点燃癌症患者生命希望
——专访北京医院生物治疗中心主任马洁

◎文/刘尚昕 闫佳惠

肿瘤始终是医学界一直试图攻克的难关之一。随着对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，特别是近30 年来医学生物技术的迅猛发展及其在肿瘤治疗方面的交叉合作，使得肿瘤生物治疗在临床应用中取得突破性进展，并成为当今肿瘤治疗相关研究的前沿和热点之一。目前，生物治疗在肿瘤的治疗中发挥着越来越重要的作用，已展现出广阔的临床应用前景，为癌症患者带来新的希望。那么，什么是肿瘤生物治疗？治疗方式有哪些？它与传统的肿瘤治疗手段有哪些区别和联系？带着这些疑问，本刊近期专访了北京医院生物治疗中心主任马洁教授，请她为大众答疑解惑，一起揭开肿瘤生物治疗的神秘面纱。

【专家简介】

马洁，研究员，博士生导师，北京医院生物治疗中心主任。国家新世纪百千万人才，国务院政府特殊津贴专家，科技北京百名领军人才，科技部“十四五”国家重点研发计划“干细胞与器官修复”专项指南编写专家，中华医学会医学细胞生物学分会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》编委。

国家重点研发计划“临床需求导向抗肿瘤纳米药物”项目全国首席科学家，“十三五”重大新药创制免疫细胞临床研究项目负责人。负责研发的肿瘤细胞免疫治疗项目2022 年获得2 项国家食品药品监督管理总局II期临床试验批件，目前开展多项肿瘤免疫治疗II 期临床研究项目，为推进我国肿瘤免疫治疗的发展做出重要贡献。

生物治疗——肿瘤治疗的重要手段

据马洁主任介绍，肿瘤生物治疗已经有100 多年的发展历史，我国早在20 世纪90 年代就开始将肿瘤的生物治疗应用于临床，但受当时生物技术发展所限，并没有得到临床的重视。目前，随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究及生物技术的快速发展，肿瘤生物治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，并被誉为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗方式。

不同于传统手术、放疗和化疗的肿瘤治疗理念，肿瘤生物治疗主要是通过激活人体免疫防御系统，调动自身免疫功能杀灭肿瘤细胞，恢复机体内免疫微环境的平衡，从根本上改变癌细胞的生长与生存环境，从而消灭肿瘤细胞。肿瘤生物治疗不同于手术和放疗的肿瘤局部治疗，属于全身治疗的范畴，但与化疗不同的是，化疗中患者使用的是化学药物，而肿瘤生物治疗中所使用的为生物制剂。所谓生物制剂，是指利用现代生物技术制备的具有“生命力”的药物，即具有生物活性的药物，其活性和效力会随着放置时间的延长而下降，多数为蛋白类、抗体类、细胞类等物质。肿瘤生物治疗可使体内免疫细胞在杀灭癌细胞的同时保护正常的组织细胞，增强患者机体免疫能力的同时增强其他治疗的作用，并且不良反应较其他治疗更轻，在延长癌症患者生存时间、提高生活质量等方面效果明显，现已被越来越广泛地应用于临床。

肿瘤生物治疗抗肿瘤途径多样

马洁主任谈到，如果说肿瘤生物治疗在20 世纪90 年代的中国尚处萌芽状态，那么随着生物技术研究和应用的发展，在30 年后的今天，肿瘤生物治疗出现了天翻地覆的变化，已形成成熟的理论与技术体系，拥有广阔的发展空间及良好的发展前景。肿瘤生物治疗包括细胞因子疗法、靶向治疗、细胞免疫治疗与基因药物治疗等，虽然它们在具体治疗方式上存在差异，但总体而言都是通过应用生物制剂最大限度地激发机体的免疫力对抗肿瘤细胞，从而达到治疗目的。目前，临床上肿瘤生物治疗中的生物制剂包括最早应用于临床的细胞因子如白细胞介素-2 和干扰素等，近20 年来快速发展的抗体类制剂如治疗淋巴瘤的CD20 单克隆抗体制剂、治疗乳腺癌的人表面生长因子受体2（HER-2）单克隆抗体制剂和程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）单克隆抗体制剂等，以及近10 年来蓬勃发展的细胞类制剂如淋巴因子激活的杀伤细胞（CIK）、自然杀伤细胞样T 细胞（NKT）、嵌合抗原受体基因修饰的T 细胞（CAR-T）等。

肿瘤的发生发展有三个阶段：第一个阶段即被清除阶段，机体免疫状态良好，能够正常清除异常细胞；第二个阶段即相持阶段，机体免疫系统与异常细胞共存；第三阶段即免疫逃逸阶段，异常细胞可以逃过免疫系统的监视，免疫系统对它们“视而不见”，由于异常细胞不能被及时清除，此阶段异常细胞大量分裂繁殖，最终发展为恶性肿瘤。针对肿瘤的发生发展过程，生物治疗通过调节或改造机体免疫系统，提升机体免疫作战能力，使之成为攻击肿瘤的利器来发挥抗癌作用。目前，肿瘤生物治疗的研究热点主要集中在两方面，一种是特异性免疫细胞治疗，即把肿瘤细胞的特征（靶标）“告诉”免疫细胞，让它们主动搜寻靶标、杀伤肿瘤细胞，比如当前炙手可热的CAR-T 疗法等，或是让免疫细胞对肿瘤细胞不再视而不见，继续攻击肿瘤细胞，比如以PD-1/PD-L1 单克隆抗体制剂为代表的免疫检查点抑制剂药物；另一种是非特异性免疫细胞治疗，即整体将体内具备清除异常细胞的免疫细胞激活，使其数量增加，提高杀伤能力，如CIK 疗法、NKT 疗法等。

马洁主任同时表示，随着生物科学技术的快速发展，今后临床上用于肿瘤生物治疗的生物制剂将会越来越多，且未来生物制剂之间也将相互融合发展，新药开发将走向多元化发展方向，相信跟随科研成果的不断转化落地和推广应用，肿瘤生物治疗的发展前景十分乐观。

肿瘤生物治疗适用于肿瘤各个阶段

马洁主任指出，虽然临床上所有治疗手段都是经过严格设计的临床研究验证且获得批准后应用于临床实践，但对于每一种治疗方案都有其适应证，生物治疗也是如此。对于患者到底是采用生物治疗还是传统治疗，其实都需要医生对患者病情进行综合评估后决定。由于肿瘤发病机制复杂，单一的治疗方式可能无法将肿瘤细胞从体内清除，这就需要医生全面评估患者病情后给出最佳的综合治疗方案。在特定的条件下，生物治疗可作为肿瘤治疗一线药物，但更多情况下它可以与传统肿瘤治疗手段结合在一起发挥强化抗肿瘤作用。很多临床研究结果显示，化疗和放疗的抗肿瘤效果与机体的免疫功能密切相关，当机体的免疫功能未达到一定水平时，化疗和放疗的疗效其实并不理想，而生物治疗手段就是要激活机体的免疫系统，调节增强机体免疫力，可进一步提高化疗和放疗的疗效，综合发挥抗肿瘤能力。因此，生物治疗适用于肿瘤的各个阶段，尤其对于放疗、化疗不敏感或无法耐受的肿瘤患者，部分不适宜做手术、介入治疗和其他治疗的晚期肿瘤患者，都可以选择生物治疗。目前而言，约有90%的患者都会接受生物治疗。

马洁主任强调，虽然生物治疗方式比较温和，但并非如大家所想百分之百安全，仍然存在一定的临床风险，也会引起一些不良反应如乏力、皮疹、肠道炎症、肺炎、甲状腺炎等，更甚者，接受PD-1 单克隆抗体制剂的肿瘤患者可能会出现严重的、不可逆转的心肌炎等，接受CAR-T 细胞疗法的肿瘤患者可能发生细胞因子风暴（机体释放大量炎症因子，可引起全身炎症反应和多器官衰竭）及脱靶效应（CAR-T 细胞不识别肿瘤细胞上的抗原，转而识别正常细胞上的抗原，造成机体损伤和死亡）。虽然临床医生在应对生物治疗的不良反应方面已具有相对丰富的经验，但患者也不能忽视，更不能认为接受生物治疗无任何风险。在治疗过程中需要紧密监测患者不良反应，一旦发现，需要医生及时处理并评估决定是否停止治疗。

肿瘤治疗方案没有最好只有最适合

谈到哪种治疗方式抗肿瘤疗效更好，马洁主任表示，现阶段除一些早期肿瘤和个别特殊类型的肿瘤以外，绝大多数恶性肿瘤的治疗原则是多学科综合治疗，即多种治疗方式相结合的综合治疗模式。在整个治疗过程中，肿瘤生物治疗既可以单独使用，也可与手术、放疗和化疗联合使用，相辅相成。单纯评价哪种单一治疗方式抗肿瘤效果更好并无意义，因为每位肿瘤患者的临床治疗方案都是针对患者的具体情况给出的最佳方案，使患者在治疗中获最大受益。因此，对于每位患者来说，肿瘤治疗的方案也是个性化治疗方案，没有最好只有最适合。由于不同生物治疗方案有其相应的适应证，患者适宜哪种治疗方式，这对临床伴随诊断水平的要求较高。伴随诊断是实现肿瘤精准治疗的基石，可以帮助临床医生找到带有特定标志的患者，在提高药物疗效和治疗安全性方面发挥关键作用。未来生物治疗的发展需要对患者在分子水平上进行更加精细的诊断分层，必定也会带动伴随诊断中新型监测技术和生物信息分析技术的高速发展。

最后，马洁主任向我们透露，她们团队最近在生物治疗防止肿瘤复发方面的研究取得了振奋人心的成果，通过严格的随机对照临床研究设计已证实免疫细胞治疗可进一步清除肝癌患者术后无法完全去除的肿瘤“微小病灶”，降低肝癌患者的术后复发风险。由此可以看出，肿瘤生物治疗与肿瘤常规疗法的联合应用将是肿瘤治疗的一种趋势，未来肿瘤生物治疗前景广阔，将大有可为。