阿立哌唑治疗首发中青年SCH患者疗效分析及预测模型建立

王晶 王轶虎 冯敏

精神分裂症（Schizophrenia，SCH）属慢性精神系统疾病，好发于青壮年，病程漫长，临床症状多样，涉及到感知、情感、意识、行为等多方面障碍，可对患者日常生活、工作造成严重影响，需长期用药控制，给患者及其家庭带来了沉重精神与经济负担［1-3］。阿立哌唑为新型非典型抗精神病药，可对多巴胺能神经系统发挥双向调节作用，对患者阳性与阴性症状均具有较好改善作用，且安全性良好［4-5］。但临床研究报道，不同SCH患者间治疗效果存在较大差异，其生活习惯与情绪状态等均会对疗效产生一定影响［6］。而目前临床关于接受阿立哌唑治疗的首发中青年SCH 患者疗效有关影响因素尚无统一意见。本研究旨在观察阿立哌唑治疗首发中青年SCH 患者疗效的影响因素并建立预测模型，为临床针对性治疗及疾病管理提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年11 月至2021 年11 月本院精神科100 例应用阿立哌唑治疗的首发中青年SCH 患者。（1）纳入标准：①符合国际疾病分类第10 版（ICD-10）［7］中SCH 诊断标准；②年龄18～64 岁；③阳性和阴性症状评定量表（PANSS）评分≥60 分；④首发患者，初次采取抗精神病治疗，可配合完成治疗；⑤临床资料完整。（2）排除标准：①因药物、器质性疾病造成的精神异常；②既往有脑部创伤史、药物滥用史；③合并强迫症、心境障碍、偏执性精神障碍等其他类型精神疾病；④合并严重肝、心、肾等脏器功能障碍；⑤处于孕期、哺乳期女性；⑥对阿立哌唑过敏。本研究经医院医学伦理委员会审查批准，患者家属知情并签订知情同意书。

1.2 方法（1）临床资料收集：收集患者性别、体质量指数（BMI）、年龄、病程、家族史、文化程度、家庭人均月收入、婚姻状态、饮酒、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症等临床资料，其中饮酒分为不饮酒（＜1 次/ 周）、少量饮酒（1～4 次/ 周，纯酒精饮酒量10～20 g/d）、大量饮酒（≥5 次/周，纯酒精饮酒量＞20 g/d）；吸烟分为不吸烟（累计吸烟＜1 年）、少量吸烟（累计吸烟≥1 年且平均吸烟量1～20 支）、大量吸烟（累计吸烟≥1 年且平均吸烟量≥20 支/d）。（2）治疗方法：患者均应用阿立哌唑（浙江大冢制药有限公司，规格5 mg/片）治疗：起始剂量为1 片/（次·d），口服，2 周内逐渐依据患者病情与耐受情况酌情增加剂量，维持剂量至3～5 片/（次·d），持续治疗3 个月。依据治疗前、治疗3 个月后PANSS 评分情况评价患者疗效［8］。痊愈：PANSS 评分较治疗前降低≥75%；显著进步：PANSS 评分较治疗前降低50%～＜75%；进步：PANSS 评分较治疗前降低25%～＜50%；无效：PANSS评分较治疗前降低＜25%，将痊愈、显著进步、进步归为疗效良好组，无效归为疗效不良组，然后对两组进行比较分析。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件。计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布计量资料以（）表示，组间比较行t检验；患者疗效有关影响因素分析采用Logistic 回归分析；各个独立危险因素及预测模型对患者疗效的预测价值分析使用受试者工作特征（ROC）曲线；检验水准α=0.05，均采用双侧检验。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、BMI、年龄、家族史、文化程度、家庭人均月收入、高血压、高脂血症相比差异无统计学意义（P＞0.05）；两组病程、婚姻状态、饮酒、吸烟、糖尿病相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 首发中青年SCH 患者阿立哌唑治疗效果 本组100 例首发中青年SCH 患者治疗前PANSS 评分为（92.74±10.59）分，治疗3 个月后为（53.26±7.47）分。其中疗效良好患者83 例（痊愈27 例、显著进步34 例、进步22 例），占83.00%；疗效不良患者17 例，占17.00%。

2.3 首发中青年SCH 患者疗效有关影响因素分析 以首发中青年SCH 患者疗效情况为因变量（赋值：疗效良好=0，疗效不良=1），表1 单因素分析差异有统计学意义因素（病程、婚姻状态、饮酒、吸烟、糖尿病）为自变量，行Logistic 回归分析发现，病程、饮酒、吸烟、糖尿病均为患者疗效不良独立危险因素（P＜0.05），婚姻状态并非患者疗效不良独立危险因素（P＞0.05）。

2.4 各个独立危险因素对首发中青年SCH 患者疗效的预测价值分析 将疗效良好组样本数据设为阴性样本，疗效不良组样本数据设为阳性样本，通过ROC 曲线分析发现，病程、饮酒、吸烟、糖尿病用于患者疗效预测均有一定价值。见图1、表2。2.5 预测模型对首发中青年SCH 患者疗效的预测价值分析 应用筛选出的独立危险因素建立预测模型，将疗效情况设为状态变量，预测概率值P 设为检验变量。通过ROC 曲线分析得出，预测模型的AUC 为0.867，标准误差为0.037，P＜0.001，95%CI 为0.795～0.939，取最佳界值点时，预测敏感度为94.12%，特异度为77.11%。见图2。

图1 各个独立危险因素对首发中青年SCH患者疗效的预测ROC曲线

图2 预测模型对首发中青年SCH患者疗效的预测ROC曲线

表2 各个独立危险因素对首发中青年SCH患者疗效的预测价值分析

3 讨论

SCH 主要特征为精神活动与所处环境不协调，发病与环境、遗传、大脑多巴胺（DA）受体、5-羟色胺（5-HT）等有关［9］。随着现代社会的发展，人们生活压力不断加重，SCH 发病率逐渐增高，对疾病治疗效果的要求也不断提升。阿立哌唑为第三代非典型抗精神病药，可双重激动DAD2 受体、5-HT1A 受体，显著改善患者阴性与阳性症状，且对5-HT1A 受体亲和力高，可改善患者抑郁症状，控制SCH 病情进展［10］。本研究显示，应用阿立哌唑治疗首发中青年SCH 患者的疗效良好率为83%。表明应用阿立哌唑治疗效果肯定。但需注意的是仍有17%患者经阿立哌唑治疗后未获得满意疗效，有必要探讨影响患者疾病治疗效果的危险因素，为临床针对性干预提供依据。

本研究经单因素分析显示，两组病程、婚姻状态、饮酒、吸烟、糖尿病差异明显，这些因素可能为影响患者疗效的有关因素。进一步采取Logistic 回归分析，明确病程、饮酒、吸烟、糖尿病均为患者疗效不良独立危险因素。病程为患者疗效不良独立危险因素，与王婧等［11］研究报道的病程为无抽搐电休克治疗SCH 患者疗效影响因素结论类似。SCH患者由于受精神病症状的作用，导致机体处在应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，致使糖皮质激素的分泌量增加，造成神经细胞萎缩变性、再生减少、轴突末梢变化等大脑结构改变；且病程长SCH患者疾病易进展为慢性或难治性SCH，导致病情更加顽固，对阿立哌唑治疗的反应性降低。饮酒一方面会促进DA 释放，对患者认知功能造成损伤，还会损伤脑神经，促进SCH 病情进展，影响阿立哌唑治疗效果，饮酒量越大对脑认知功能及脑神经的损伤越严重，疗效越差。卢艳春［12］研究也显示，饮酒史为SCH患者药物治疗疗效的独立危险因素。CYP2D6、CYP3A4为参与阿立哌唑代谢的两种酶，可起到羟基化作用、脱氢作用。而烟草中含有尼古丁、铁宁等物质，属P450-CYP2D6 酶诱导剂，能增强P450-CYP2D6 酶活性，促进阿立哌唑代谢，致使血药浓度下降，影响治疗效果；且吸烟会增加黑质纹状体，促使边缘系统DA 更新，抑制单胺氧化酶活性，且会导致氧磷酶1 活性降低，促使SCH 病情恶化，导致疗效不佳。吸烟越严重对阿立哌唑代谢与大脑的影响越明显，疗效越差。糖尿病为患者疗效不良独立危险因素的研究结果与李小霞等［13］研究报道相符。合并糖尿病患者机体处在高血糖状态，而阿立哌唑治疗可能会导致血糖升高，增加心血管疾病等糖尿病并发症发生风险，致使临床治疗受到限制，影响治疗效果。贾晓妮等［14］研究中分析显示，年龄为影响奥氮平治疗SCH 效果的影响因素。青年患者疾病多为首发，对治疗药物的敏感性高，且药物起效快；而随着年龄增高，老年患者肝肾功能减退，体内胆碱能受体含量减少，对药物的代谢能力与敏感性降低，导致疗效较差。本研究显示，年龄并非患者疗效影响因素，考虑与本研究选取患者为首发中青年SCH 患者有关。本研究通过ROC 曲线分析显示，病程、饮酒、吸烟、糖尿病用于患者疗效预测均有一定价值，也再次证实了上述因素与阿立哌唑治疗效果不佳的关系。国外研究通过大规模列队研究显示，经济状况不佳、受教育程度低会影响患者接受到的医疗资源情况与早期治疗抉择、治疗依从性，对治疗结局产生影响［15］。但本研究选取的患者均为单纯接受阿立哌唑治疗且能配合完成3 个月治疗，未对此方面进行探究，将来仍需进一步探讨。临床治疗中应督促患者培养良好生活习惯，戒烟戒酒，对合并糖尿病患者定期监测血糖，进行运动、饮食干预，控制好血糖情况，并做到疾病早发现早治疗，以实现最佳治疗效果。

本研究应用筛选出的独立危险因素建立预测模型，初步证实预测模型AUC 为0.867，取最佳界值点时，预测敏感度为94.12%，特异度为77.11%。提示该模型对阿立哌唑疗效具有良好预测效能，可为疗效预测提供有力手段。

综上所述，阿立哌唑治疗首发中青年SCH 患者疗效关影响因素包括病程、饮酒、吸烟、糖尿病，应用上述影响因素建立的预测模型对患者疗效具有良好预测价值。在治疗时应视患者个体情况予以针对性干预，以期获得最佳疗效。但本研究入选样本量有限，仍需将来扩大样本选取范围与样本量采取进一步探讨。