肾动脉粥样硬化性狭窄患者肾动脉支架植入术的研究进展

石秋月 常静 毛敏

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科,重庆 400010)

肾动脉狭窄(renal artery stenosis, RAS)是继发性高血压的常见疾病类型,约20%的继发性高血压患者是由RAS引起的[1]。RAS病因主要分为三大类,一类是肾动脉粥样硬化性狭窄(atherosclerotic renal artery stenosis, ARAS),约占82%;其余两类分别是大动脉炎和肌纤维发育不良[2]。ARAS的临床意义与管腔狭窄程度相关。中重度狭窄的ARAS一方面可引起肾功能迅速恶化,出现缺血性肾病或肾萎缩[3]。另一方面,由于肾脏血流灌注降低,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone system, RAAS),引起肾血管性高血压,逐渐进展为难治性高血压[4]。最终,RAAS导致心室重塑使收缩和舒张功能减退,可反复发生充血性心力衰竭或肺水肿[5-6]。当肾动脉管腔狭窄≥50%时一般需干预治疗。尽管2017年中国专家共识[1]指出,肾动脉支架植入术可在ARAS≥70%或ARAS≥50%且狭窄两端峰值收缩压差≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或平均压差≥10 mm Hg的患者中进行,表明该狭窄具有血流动力学意义,需及时解除狭窄,恢复血流,但ARAS患者治疗方式选择的界限仍不明确,选择肾动脉支架植入术是否会有短期或远期获益目前尚不清楚。现就ARAS患者肾动脉支架植入术的治疗进展进行综述。

1 肾动脉造影指导肾动脉支架植入术及效果评价

尽管用于诊断RAS的辅助检查层出不穷,但血管造影仍是诊断ARAS的金标准,对疑似ARAS病例需进一步完善血管造影[7]。目前,ARAS的经皮介入技术成熟,手术成功率>96%,且很少出现手术并发症[8]。

近20年来,许多研究者为探讨ARAS患者是否适用于肾动脉造影视觉评估指导下的肾动脉支架植入术做了一些临床研究,但得到了阴性结果,使得人们开始怀疑介入治疗效果也许并不理想。随着争议越发激烈,越来越多已发表的相关研究证明了血运重建后可使心血管获益,使得人们又看到了介入治疗新的希望。目前,探究ARAS患者干预后的结局主要包括血压(blood pressure, BP)、肾功能、心血管和肾脏不良事件。以下将根据近年来的临床研究分析ARAS患者经皮腔内肾动脉成形术及支架植入术后对上述主要结局的影响(见表1)。

表1 经皮腔内肾动脉成形术及支架植入术对ARAS患者结局的影响

1.1 肾动脉支架植入术对BP的影响

一项10年前的随机对照ASTRAL研究[9]共招募806例ARAS患者,并随机分配至药物组和血运重建组,两组基线BP分别为152/76 mm Hg和149/76 mm Hg,随访5年后两组BP均有下降,但药物组BP下降幅度较为明显,由此,该研究者们认为血运重建效果不佳。然而,该研究纳入的大多为轻中度患者,并未纳入适合行血运重建的重度ARAS患者。同年,Bax等[10]为探讨肾动脉支架植入术是否能改善肾功能受损的ARAS患者,开展了前瞻性随机对照STAR研究,将患者随机分配至药物组和支架组,两组基线BP分别为160/83 mm Hg和163/82 mm Hg,研究结束时的数据表明两组BP均较前降低,但两组之间并无明显差异。CORAL研究[11]共纳入947例ARAS≥60%的患者,研究方法与ASTRAL和STAR研究类似,结果显示虽然两组收缩压(systolic blood pressure, SBP)均下降,但支架组在降低BP方面较药物组略有优势[-2.3 mm Hg(95%CI-4.4～-0.2),P<0.05]。在HERCULES试验[12]中,对202例ARAS合并高血压患者行肾动脉支架植入术,基线SBP为162 mm Hg,9个月和36个月后SBP分别为145 mm Hg(P<0.000 1)和146 mm Hg(P<0.000 1)。此外,多项非随机对照试验[13-15]也证明ARAS患者行肾动脉支架植入术后可降低BP,还可减少抗高血压药的使用数量。

为准确地观察BP变化幅度和下降程度,研究者们开始利用24小时动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)而不是临床随机BP。Jujo等[16]在肾动脉血管成形术术前及术后进行ABPM,结果显示ABPM对术后BP有预测优势。在一篇近期发表的前瞻性研究文章中,Reinhard等[17]用ABPM评估重度RAS患者支架植入术后的短期和远期预后,数据表明SBP和舒张压均显著下降,且ABPM中SBP至少降低10 mm Hg,抗高血压药日剂量也显著减少。由此可见,ABPM较随机BP可能更适合监测ARAS患者对术后BP的反应情况。

实际上,若纳入合适的患者,肾动脉支架植入术比单用药物治疗所获得的益处可能更加明显,只是大多数随机对照研究未纳入恰当的适合行支架植入术的病例。总之,肾动脉支架植入术能改善或稳定BP,尤其对ARAS合并难治性高血压患者,效果较为显著。

1.2 肾动脉支架植入术对肾功能的影响

ARAS常引起肾功能不全,其中很重要的一个指标是肾小球滤过率下降,经肾动脉支架植入术后能否改善肾功能的争议较大。由于RAAS的激活可导致肾血管系统的重塑和肾脏纤维化,引起肾脏不可逆性恶化,此时通过肾动脉支架植入术并不能逆转肾功能。从理论上,若在肾动脉发生永久性改变之前进行干预,解除管腔狭窄,抑制RAAS的激活,则肾功能是可能出现逆转的。然而,所积累的研究数据发现事实上并不理想。如前所述,ASTRAL研究[9]中展示了在5年随访后,药物组和血运重建组的ARAS患者肾功能均有所恶化,但药物组肾功能恶化程度更大,可见血运重建对肾功能更有利。然而,STAR研究[10]的主要结果显示肾动脉支架植入术并不能改变肾损害的进展。当然,ASTRAL和STAR研究所存在的局限性前面已讨论过,二者的结果并不完全可靠,不能绝对肯定或否定肾动脉支架植入术对肾功能的影响。一项前瞻性的多中心随机对照RADAR研究[18]旨在比较单用药物治疗或肾动脉支架植入术联合药物治疗对ARAS患者肾功能的影响,数据显示了药物组和支架组的基线与12个月后估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的变化幅度,分别为3.0 mL/(min·1.73 m2)和4.3 mL/(min·1.73 m2)。即使两组比较差异无统计学意义,但不可否认的是,支架组的eGFR有所上升,肾功能有所改善。在Reinhard等[17]的研究中同样观察到了支架植入术后肾功能改善的结果,eGFR较基线增加了7.8 mL/(min·1.73 m2)(95%CI4.5～11.1,P<0.001)。

尽管肾动脉支架植入术后能否对肾功能进行逆转具有较大争议,但研究者们有着一致的观点,认为在进行支架植入术前,应准确地评估肾动脉是否完全闭塞,肾脏是否已进展为纤维化,导致不可逆的肾功能丧失。ACC/AHA指南[22]和中国专家共识[1]均表示对伴有显著血流动力学的ARAS或是伴有难治性高血压、肾功能快速下降、一过性肺水肿、不明原因的充血性心力衰竭的ARAS患者,宜行肾动脉支架植入术。对无临床表现或晚期肾病的ARAS患者也许从肾动脉支架植入术中获益较少[23-24]。

1.3 肾动脉支架植入术对心血管和肾脏不良事件等发生的影响

有研究[19]表明,肾动脉支架植入术在伴有难治性高血压的ARAS患者中,不仅可降低BP,减少服用抗高血压药的数量,还可长期改善肾功能和心室结构,从而降低发生心血管疾病和肾脏进行性损害的风险。相关荟萃分析[25]结果提示,肾动脉血运重建和抗高血压药联合治疗可显著降低ARAS患者左心室肥大的风险。另外,关于肾脏不良事件方面也有相关临床试验进行探究。Vassallo等[20]表明蛋白尿<1 000 mg/d的ARAS患者在肾动脉支架植入术后可降低发生终末期肾病的风险。然而,Misra等[21]则认为蛋白尿>300 mg/d和eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)的ARAS 患者行支架植入术后,肾脏进行性恶化和全因死亡的风险增加。当前对于行肾动脉支架植入术是否能减少肾脏不良事件的发生暂无统一的认识和观点,需进一步探讨。

2 联合肾动脉功能学指标指导肾动脉支架植入术及效果评价

值得一提的是,单用肾动脉造影指导ARAS患者支架植入术可能会导致许多并不令人满意的结果,因为血管造影仅根据视觉进行解剖学评估,而无法进行功能学上的评估。血流储备分数(fractional flow reserve, FFR)是功能学评估参数之一,用于评估血管狭窄程度,是指导支架植入术的重要指标[26]。目前FFR检测技术较为成熟,从血管造影发展至计算机断层扫描测量,主要用于评估冠状动脉狭窄的治疗方式和判断预后。

从冠状动脉延伸至肾动脉,血管造影联合肾脏血流储备分数(renal fractional flow reserve, rFFR)指导肾动脉支架植入术似乎更为可靠。然而,难题在于心肌与肾脏的生理差异明显不同,冠状动脉介入的功能学指标能否完全转移至RAS上不得而知。为探索rFFR的可行性,将rFFR的计算方法与冠状动脉FFR的计算方法基本保持一致,即在充血状态下,RAS病变远端的最大血流量与无狭窄的近端的最大血流量之比[27]。此时,还需引入一个新的功能学指标——静息状态下狭窄处远端平均压力(distal pressure, Pd)与无狭窄处近端平均压力(aortic pressure, Pa)的比值,即Pd/Pa[27]。

Kądziela等[28]的研究表明rFFR和Pd/Pa的最佳临界值分别为0.8和0.93,rFFR<0.8诊断RAS≥70%的敏感性和特异性均为78%,而Pd/Pa<0.93的诊断敏感性和特异性分别为95%和55%。Mitchell等[27]研究显示rFFR<0.8的患者比rFFR≥0.8的患者在肾动脉支架植入术后BP改善更明显(P= 0.04)。相反,Kądziela等[29-30]根据临界值rFFR=0.8和Pd/Pa=0.93指导35例患者行肾动脉支架植入术并随访6个月,遗憾的是,未观察到rFFR和Pd/Pa与术后BP和肾功能改善相关。另外,少数研究者[31]探索了rFFR设定为0.9时肾静脉肾素的分泌显著增加,表明该狭窄具有血流动力学意义。由此可见,用于评估肾脏血管狭窄的功能学指标rFFR的临界值设定目前尚不清楚,其预测RAS患者远期预后仍存在许多未知,还需更多前瞻性的临床试验来证明。

3 联合影像学技术指导肾动脉支架植入术及效果评价

对于应如何治疗RAS是目前国际上的重点关注话题,即使按照医生的临床判断和当前的相关指南仍无法可靠地选择RAS的治疗方式。联合影像学技术指导RAS治疗或许值得一试。

3.1 联合血管内超声技术

众所周知,血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)可用于指导经皮冠状动脉介入治疗。因此,在20年前就有人将IVUS用于ARAS患者,观察其是否具有同样的决策效应,但有研究[32]认为术中IVUS指导肾动脉支架植入术的效果并不理想。相反,有研究者[33]发现联合IVUS的支架植入术可使患者的BP获益(即使肾功能无明显改善)。目前,IVUS用于评估肾动脉管腔狭窄病变指导ARAS患者治疗的证据有限,相关临床数据较少,暂不能得出肾血管造影联合IVUS指导治疗有效的结论。

3.2 联合血氧水平依赖性磁共振成像技术

血氧水平依赖性磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging, BOLD-MRI)是一种非侵入性且发展成熟的技术,其R2*值的高低与脱氧血红蛋白的浓度密切相关,可反映组织器官缺血缺氧的严重程度[34]。有研究[35]发现使用BOLD-MRI可早期发现肾脏缺血但肾脏氧合良好,且暂未发生肾功能不全的患者,进而早期干预,挽救缺血肾脏,保护肾功能。近期的一项研究[36]表明接受肾动脉支架植入术的重度ARAS患者,其BOLD-MRI髓质R2*值可预测术后单个肾功能改善的情况。从当前的研究现状来看,肾动脉支架植入术联合BOLD-MRI应用于ARAS患者可能会使其及时获益,改善缺氧,保全肾功能。

4 总结和展望

RAS是继发性高血压中常见的类型之一,当患者出现难治性高血压以及肾功能快速下降等异常变化时,临床医师应高度警惕其患有RAS的可能,需经过一系列检查并结合临床病史判断RAS的病因是否由动脉粥样硬化引起。目前,多个研究证明在合适的ARAS患者中行肾动脉支架植入术能改善BP和减少心血管事件的发生,但肾功能能否改善或肾脏不良事件是否减少尚存争议。未来,将会有源源不断的探索和创新,使肾动脉支架植入术的应用更加精确、技术更加前沿,为更广阔的ARAS人群带来远期益处。