盐酸左氧氟沙星致严重中枢神经系统不良反应1例分析

唐长征,李思光

患者,男,78岁,2020年2月10日主因“呕血及黑便”入院,患者于当天早晨6:00呕吐咖啡色液体1次,夹杂少许血丝,具体量不详,排黑便1次,未进行特殊处理,后再次呕吐2次,排黑便1次,伴汗出肢冷,遂就诊于我院,拟以“消化道出血”收入院。病程中,恶心呕吐,呕吐为咖啡色液体,黑便,腹部不适,乏力汗出,纳寐尚可,小便正常,有高血压病史10年余,硝苯地平缓释片长期用药史,脑梗死病史1年6个月余,遗留右侧肢体不利,否认肝炎、结核病史,有“脾切除”手术史,否认外伤史,否认输血史,否认食物或药物过敏史。入院体检:体温36.7 ℃,脉搏78 次/min,呼吸20 次/min,血压139/68 mmHg,双肺未闻及干湿性啰音,腹部可见两处(5 cm、10 cm)手术瘢痕。辅助检查:头颅冠状CT(64排):左侧颞叶脑梗死,考虑右侧小脑半球软化灶,两侧基底节区、放射冠区及半卵圆中心多发脑梗死,部分软化灶形成,老年性脑改变。B型钠尿肽:NT-proBNP 648.43 pg/ml;血凝常规:TT 14.60 s;血常规:WBC 16.32×109/L,NEU% 91.70%,HCT 29.6%,RBC 3.13×1012/L,NEU#14.96×1012/L,Hb 97.00 g/L;电解质、血淀粉酶、肌钙蛋白、C反应蛋白测定均未见异常;血糖:GLU 10.29 mmol/L;肾功能:CREA 121.00 μmol/L,UA 426.00 μmol/L,UREA 25.72 mmol/L;心肌酶:HBDH 86.90 U/L。入院诊断:急性消化道出血,失血性贫血,肾功能异常,脑梗死,高血压。

2020年2月12日结合患者泌尿系感染,依经验用药,采用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(左克)0.4 g静脉滴注,每天1次,并完善细菌培养、药敏试验。患者于2020年2月14日夜间出现胡言乱语,认知错乱,无口角歪斜,无呕血及黑便,纳食睡眠差,小便可。遂停药并加强补液扩容,观察患者病情变化。2020年2月15日夜间患者症状逐渐缓解。考虑入院后发生神经系统症状与使用左氧氟沙星时间吻合,患者既往有脑梗死病史,邀请脑病科进行会诊后,暂无脑梗死急性期病灶,复查颅脑MRI,无明显活动性出血,考虑药物所致不良反应可能性大。2月16日患者睡眠时间延长,呼之可醒,无烦躁,时有悲痛欲哭,纳食尚可,嘱家属密切观察病情,加强陪护。2月17日患者纳食可,无恶心呕吐,无腹痛,无发热及咳嗽咯痰,睡眠一般。2月18日患者突然出现呼吸困难、大汗淋漓、血氧测不出、自主呼吸消失,积极抢救后不能恢复,考虑为心源性猝死。

讨 论患者应用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液后,隔天夜间即出现胡言乱语、认知错乱等症状,随后隔天出现睡眠时间延长,且时有悲痛欲哭感,头颅MRI提示:未见异常信号。药品说明书也在注意事项中提示有中枢神经系统不良反应发生的可能,表现为惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉,极少数患者产生自杀的念头或行动。根据国家药品不良反应时间关联性判断,此中枢神经系统的不良反应发生于左氧氟沙星的关联性为很可能。

盐酸左氧氟沙星为第三代喹诺酮类药物,为氧氟沙星左旋异构体,抗菌谱同氧氟沙星,抗菌活性为氧氟沙星(消旋体)的2倍,其可在细菌DNA上作用,主要机制为抑制细菌DNA旋转酶活性,抑制细菌DNA的复制。临床应用由于其抗菌谱较广、体内组织分布广等优点,越来越受到临床医师的青睐,但是随即出现的神经系统不良反应也越来越多。国家药品不良反应监测中心发布的信息通报(第56期)中,常见不良反应过敏性休克、呼吸困难和过敏样反应,神经系统反应不常见[1]。2016年7月26日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准更新全身用氟喹诺酮类(即口服或注射给药)抗菌药物的说明书,其中会导致神经和中枢神经系统的致残、永久性作用[2]。药品说明书中使用左氧氟沙星可能会导致中枢神经系统反应包括躁动、失眠、焦虑、噩梦、偏执狂、头晕、错乱、震颤、幻觉、抑郁等精神障碍症状,国内相关不良反应的文献报告也逐渐增多[2-6]。临床上左氧氟沙星主要被广泛应用于治疗单纯性及复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌性尿道炎、革兰阴性杆菌感染所致的支气管感染急性发作及肺部感染、感染产肠毒素大肠杆菌所致的胃肠道感染、伤寒、骨及关节感染、皮肤软组织感染及败血症。该药血药浓度的达峰时间为1～2 h,其血消除半衰期约为6 h,与血浆蛋白的结合率为30%～40%[7]。由于左氧氟沙星是浓度依赖性抗菌药物,临床适应证广泛,除了常见的呼吸道外,也较多用于治疗泌尿系统、皮肤软组织等各类感染。左氧氟沙星属于氟喹诺酮类抗菌药物,具有一定的脂溶性,能通过血脑屏障进入脑组织,抑制中枢神经介质7-氨基丁酸(GABA)与受体结合,产生中枢神经系统兴奋等不良反应,且发生率较高[8]。同类药品氟罗沙星,其中枢神经系统的发生率高达70%,已被禁止使用,左氧虽然发生率较低(0.2%～1.1%),此例患者高龄,合并有高血压、脑梗死等慢性疾病, 且脑梗死与中枢神经系统也密切相关,高龄导致患者全身脏器生理功能下降,故患者常规剂量使用左氧氟沙星也会因药物蓄积发生毒性反应。年龄大、经静脉给药、药物联用、既往有神经系统疾病患病史是导致中枢神经系统不良反应的主要影响因素。这是由于随着年龄增长,老年人肾功能减退,而盐酸左氧氟沙星的药代动力学特点半衰期的延长药时曲线下面积(AUC)增大,且盐酸左氧氟沙星主要以原形药经尿液排除,87%以原形由尿排出,约5%以无活性代谢物的形式由尿排出,肾功能下降的患者,盐酸左氧氟沙星的清除率下降,清除半衰期延长,导致药物在血液中滞留,影响中枢神经系统;而经静脉给药会因进入血液速度快,药物短时间内无法完全代谢对患者造成不良影响[9]。多项临床实践研究证明,年龄≥65岁患者服用左氧氟沙星的不良反应发生率明显高于<65岁者[10]。《中国药典》主张>60岁的患者用药剂量为成人剂量的3/4甚至更低。

对于剂量导致不良反应的探究:《新编药物学》[11]左氧氟沙星导致中枢神经系统的不良反应的发生率与药剂量有关,推荐成人静脉滴注用药总剂量0.4 g/d,每天2次用药。重度感染患者或病原菌对本品的敏感性较差者(如铜绿假单胞菌),最大剂量为0.6 g/d,每天2次用药。由于老年患者采用成人推荐剂量可导致较高的血药浓度,易出现不良反应。成艳等[12]研究发现,左氧氛沙星静脉滴注速度与药物不良反应发生率密切相关,研究表明,滴速为25 滴/min和33 滴/min时,药物不良反应发生率分别为3.03%和2.29%,显著低于50 滴/min时(23.88%)发生率,说明增加左氧氟沙星注射液的静脉滴注速度明显增加药物不良反应发生率。故临床静脉滴注左氧氟沙星时,尽量以缓慢滴速滴注,临床药师查阅相关的说明书,一般都规定此药注射液250 ml的静脉滴注时间≥2 h, 或500 ml静脉滴注时间≥3 h,因此建议临床医师及护理人员控制滴速25～33 滴/min。

盐酸左氧氟沙星导致中枢不良反应的预防及相关药学监护:(1)严格把握用药指征:由于该药物在临床应用越来越多,应按照相关指南及左氧氟沙星注射液说明书对症治疗,临床医师应依据病情采取个体化治疗,对于老年患者、免疫力低下等特殊人群,应调整相应的剂量,不可盲目使用盐酸左氧氟沙星单一治疗,若患者症状轻微或未见明显的白细胞计数升高等,一般口服给予盐酸左氧氟沙星片剂即可,且用药前完善相关的药敏试验及细菌培养很有必要。(2)严格掌握配伍禁忌及药物相互作用导致的不良反应:一方面,药物说明书中曾明确规定:该药不与其他药物混合使用,更不与其他药物使用同一注射滴管进行静脉滴注;另一方面,左氧氟沙星常与化痰止咳药、抗炎药、止痛药和其他抗菌药物等联用,需注意其中有与茶碱、甲泼尼龙等联用后发生谵妄的案例[13]。肝细胞色素CYP-450酶系统中,左氧氟沙星作为抑制剂,可以降低茶碱等代谢率,从而使其血药浓度显著升高,导致中毒症状。而对于以甲泼尼龙为代表的糖皮质激素类既可降低不良反应的发生率,又可导致精神异常行为,会掩盖不良反应的症状与程度,故在临床应用时应避免其相互作用。而体内含有金属阳离子也会影响不良反应的发生,盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液可与金属阳离子形成螯合物,体内含有金属阳离子的浓度发生变化时,药效会发生变化,相应的药物不良反应也会增加。非甾体抗炎药可以增强盐酸左氧氟沙星注射液与脑内GABA受体结合能力,从而导致神经系统兴奋,出现胡言乱语等典型症状,因此应避免非甾体抗炎药与盐酸左氧氟沙星的联合应用,因病情需要用时,注意严格控制间隔时间并观察不良反应的发生。(3)注意配置时间:由于盐酸左氧氟沙星注射液的广泛应用,临床需求较大,一次性配置大量药物的情况也时有发生,由于该药物遇光照会加速氧化,化学性质不稳定,见光后易分解,不仅降低活性严重影响疗效,还会增加药物不良反应,甚至可能危及生命安全。故应现配现用,避光保存,常用的避光手段有:①避光输液器:价格合宜,在医院里普遍使用;②避光袋;③调暗室内光线;④避光注射器/延长管:微量泵注射时使用较好。(4)注意给药方式:本例患者以静脉给药,对于盐酸左氧氟沙星来讲,可以静脉和口服给药,且均可在体内迅速吸收,生物利用度高,达血药峰浓度的时间短,由于血药浓度维持时间较长,消除较为缓慢,相应的后效应较长,故应减少给药次数,延长给药时间,较为安全的治疗时间为7 d。

发生不良反应的处理与救治:应用盐酸左氧氟沙星发生不良反应及时处理很有必要,通常在停用左氧氟沙星后,使用氯丙嗪、阿普唑仑等药物改善不良反应症状,镇静催眠、抗焦虑药物是最常用的药物,对于不良反应发生使用药物目前有两种不同的观点:一种是运用恰当剂量的镇痛镇静药物和保证正常的睡眠时间是可以有效预防中枢神经症状的发生;另一种主流观点认为某些阿片类药物、镇静催眠类药物不会预防幻觉、妄想等症状,由于这些药物与GABA受体有很强的亲和力,反而诱发幻觉、妄想或者使相关的症状持续时间延长[14]。再加上使用镇静催眠药物用药时间过长,突然停药也会导致相关的中枢神经系统症状,因此对于镇静催眠药物应酌情给予,避免突然停药,本例患者由于有脑梗死病史,暂不给予镇静催眠、抗焦虑药物,嘱托患者多饮水,完善颅脑MRI,患者家属与护士密切观察。

综上所述,患者应用盐酸左氧氟沙星前,应详细询问患者既往病史、家族史和用药情况,排除癫痫等神经系统病史及喹诺酮类药物过敏史。掌握用药适应证,采取正确的使用方法,并谨慎联合用药,避免和减少不良反应的发生;一旦患者发生中枢神经系统不良反应,应立即停用药物,给予对症处理。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。