非诺贝特致慢性肾衰竭患者横纹肌溶解继发急性肾小管坏死1例

马光怀,赵青

患者,女,59岁,因“全身肌肉酸痛2 d”于2020年3月7日入院。既往有慢性间质性肾炎病史,4年前血肌酐(SCr)升高,近1年我院门诊规律随诊,SCr 210～236 μmol/L。入院前12 d体检时三酰甘油升高,当地社区医院予非诺贝特胶囊1 200 mg口服每晚1次。10 d后出现全身肌肉酸痛,以腰部及双侧大腿明显,肌肉触痛明显,伴乏力,小便呈酱油色,尿量无减少,无发热,无畏寒,无咳嗽,无胸闷气促,无恶心呕吐,无肢体浮肿,无排尿涩痛等不适。服药期间未剧烈运动,未从事大量体力劳动。患者自行在家休息后2 d后上述症状未缓解,遂就诊于我院,门诊查SCr 381 μmol/L,尿素氮(BUN)19.06 mmol/L,肌酸激酶(CK)15 554 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)320 U/L,α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)549 U/L,乳酸脱氢酶(LDH)589 U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)72 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)319 U/L,考虑“横纹肌溶解,急性肾衰竭”收住入院。

入院血气分析:pH 7.308,实际碳酸氢盐(ABE)17.6 mmol/L,标准碳酸氢盐(SBE)19.4 mmol/L,剩余碱(BE)-8.84 mmol/L,缓冲碱(BB)-7.17 mmol/L。尿常规:隐血(+++),蛋白质(++)。尿肾功能:α1微球蛋白(α1-MG)52.8 mg/L,β2微球蛋白(β2-MG)1.99 mg/L,尿肌酐(UCr)2 382 μmol/L,肾脏B超:双肾多发囊肿,双肾慢性弥漫性病变。刻下:肌肉酸痛,下蹲困难,酱油色尿,胃纳不馨,尿少便溏,舌暗,苔白腻,脉滑。中医诊断:溺毒,脾肾两虚、湿毒内蕴证;西医诊断:横纹肌溶解,急性肾小管坏死,慢性间质性肾炎。入院予碳酸氢钠250 ml每天1次纠正酸中毒,林格液500 ml每天1次补液(首日1 000 ml),百令胶囊1 g每天3次护肾等治疗,停用非诺贝特胶囊。中医以补肾健脾,化湿祛瘀,予参芪地黄汤加减:炒党参15 g,炒黄芪15 g,炒白术15 g,生地、熟地各15 g,桑寄生15 g,酒萸肉15 g,炒山药20 g,白茯苓20 g,绵茵陈15 g,怀牛膝15 g,六神曲6 g,砂仁3 g(后下),炒当归15 g,川芎10 g。共3剂,水煎服,每天1剂,分两次温服。嘱患者制动,多卧床休息,多饮水,饮食清淡,勤排尿。

第2天患者四肢肌肉酸痛仍存,小便量增多,尿常规:隐血(++),蛋白质(++)。尿肾功能:α1-MG 50.1 mg/L,β2-MG 1.77 mg/L,查血生化:CK 23 680 U/L,CK-MB 316 U/L,α-HBDH 718 U/L,LDH 804 U/L,ALT 102 U/L,AST 431 U/L,SCr 348 μmol/L,继续予碳酸氢钠纠正酸中毒,林格液补液,百令胶囊护肾治疗。治疗4 d后患者全身肌肉酸痛症状消失,仍有乏力,尿色变浅,胃纳不开,大便溏,舌暗,苔白腻,脉滑。停碳酸氢钠,继续予林格液及百令胶囊。口服中药:炒党参15 g,炒黄芪30 g,炒白术15 g,生地、熟地各15 g,桑寄生15 g,酒萸肉15 g,炒山药20 g,白茯苓20 g,绵茵陈15 g,六神曲6 g,砂仁3 g(后下),川芎10 g,陈皮6 g,继服3剂。1周后复查血生化:CK 331 U/L,CK-MB 11 U/L,α-HBDH 552 U/L,LDH 545 U/L,AST 21 U/L,SCr 319 μmol/L。患者无肌肉酸痛,胃纳一般,小便清澈通畅,大便溏薄,舌淡,苔白腻,脉滑。停补液治疗,口服中药:炒党参15 g,炒黄芪30 g,炒白术15 g,生地、熟地各15 g,桑寄生15 g,酒萸肉15 g,炒山药20 g,白茯苓20 g,六神曲6 g,陈皮6 g,炒麦芽15 g,炒谷芽15 g,继服5剂。停药2周后复查心肌酶谱恢复正常。出院后随诊1个月,患者复查心肌酶谱正常。

讨 论非诺贝特是临床常用于治疗饮食控制效果差的高胆固醇血症,特别是内源性高甘油脂血症,其作用机理为通过激活过氧化物增殖体激活受体α,激活脂解酶和减少载脂蛋白CⅢ的合成,从而降低血浆胆固醇和三酰甘油水平。横纹肌溶解指由于各种因素引起的骨骼肌(横纹肌)破坏,骨骼肌细胞破裂,导致大量肌红蛋白、CK、LDH等胞内成分进入血液的一组临床综合征[1]。常发生于肌肉过度活动、骨骼肌损伤、大面积烧伤、极端体温(中暑或高热及低温)、电解质紊乱(尤其是钾、钙紊乱)、内分泌失调(如甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症或糖尿病性酮症酸中毒)、组织缺血、他汀类和抗精神病药物、化学毒物、自身免疫疾病、重症感染等,轻者可无症状,重者15%～33%可出现急性肾损伤[2]。CK升高通常提示骨骼肌损伤,于肌肉细胞损伤后12 h内升高,1～3 d达到高峰,3～5 d后逐渐下降[3]。研究表明,横纹肌溶解患者急性期肌肉超声显示血流增多,缓解期血流恢复正常,表明超声在横纹肌溶解中的诊断价值[4]。

本例系慢性肾衰竭患者,入院前12 d因考虑高三酰甘油血症口服非诺贝特胶囊,排除其他因素,发生横纹肌溶解的原因考虑非诺贝特药物因素。原因分析如下:(1)药物本身不良反应:临床上调脂类药物引起横纹肌溶解以他汀类药物较多见,如瑞舒伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀等,氯贝丁酯类(如非诺贝特)引起横纹肌溶解的报道则较罕见,一般多发生于甲状腺功能减退症、低蛋白血症和慢性肾功能衰竭患者。近年来,国内不断有文献报道,非诺贝特引起甲状腺功能减退症、2型糖尿病、血液透析及腹膜透析患者横纹肌溶解的案例[5-8]。一项大样本量(252 460例)的服用调脂药的回顾性研究报道,使用贝特类单药治疗高脂血症导致横纹肌溶解发生率是2.82/10 000[9]。(2)基础疾病:非诺贝特的代谢产物为非诺贝特酸,在血液中清除半衰期约20 h,主要从尿液排出。慢性肾衰竭患者肾小球滤过率明显下降,故非诺贝特在该患者体内的代谢时间延长,药物消除率降低,致血药浓度增高,更易发生横纹肌溶解。一项关于德国的接受调脂药研究表明,慢性肾功能衰竭可能是非诺贝特引起横纹肌溶解的危险因素[10]。另本患者出现了继发性的急性肾小管坏死(ATN),尿α1-MG及尿β2-MG升高可见于肾小管—间质性疾病,毒物或相关药物引起的早期肾小管衰竭,以及异体肾移植后早期急性排异反应。尤其是尿β2-MG是判断肾近曲小管受损的敏感及特异性指标。该患者α1-MG及β2-MG均升高,考虑慢性肾衰竭急性加重,首先考虑横纹肌溶解相关,目前横纹肌溶解导致ATN的确切机制目前仍不清楚,可能机制是肾小管堵塞,小管氧化物损伤,肾缺血。国外研究显示可能与肾血管的收缩,肾小管内管型的形成和肌红蛋白的直接细胞毒作用有关[11]。

横纹肌溶解患者多因肌肉酸痛,小便色如酱油色,或伴尿量减少就诊。但症状不一定同时出现,或症状各有轻重。表现为肌肉酸痛多属“肌痹”范畴,表现为酱油尿、少尿多属“尿血”“癃闭”范畴。《素问·长刺节论》:“病在肌肤,肌肤尽痛,名曰肌痹,伤于寒湿”。故有医家认为,横纹肌溶解当从湿论治[12]。又脾主四肢及肌肉,主统血,《素问·五脏生成》云载:“脾主运化水谷之精,以养肌肉,故主肉”;《灵枢·五邪》言:“邪在脾胃,则病肌肉痛”,故横纹肌溶解也应从脾及瘀血论治。无论从湿论治,亦或从脾论治,治疗横纹肌溶解总则即为健脾祛湿,活血化瘀。本患者首方拟炙黄芪、炒白术、炒党参、炒山药补气健脾;生地、熟地、桑寄生、酒萸肉补肾固本;茯苓、绵茵陈祛湿利尿;砂仁、六神曲行气运中州;怀牛膝、当归、川芎活血祛瘀,除痹痛。次方,患者痹痛大减,尿色已清,体内瘀浊已减,仍纳呆、乏力,并大便溏博,应扶正以祛邪,运脾以祛湿,故去活血祛瘀之当归、牛膝,炒黄芪倍量以重扶正,并佐少量陈皮加强燥湿运脾之功。再方时,患者痹痛已消,尿色清澈,仍胃纳不馨。《灵枢·玉版》:“胃者,水谷气血之海也”。此时患者湿邪留恋,胃弱,水谷不纳,则五脏六腑精气不得充养,故投炒谷麦芽健胃消食,另立方全程中始终兼顾补肾,肾主藏精,脾主统血,精血同源,肾精亏虚亦会导致脾失健运,因此在健脾的同时需补肾。

高龄、合并多脏器疾病、超剂量、不合理使用或联用是诱发横纹肌溶解的高危因素[13]。本例患者存在慢性肾衰竭,口服非诺贝特时出现肾功能进展、肾小管坏死及横纹肌溶解。患者在服药过程中应及时向临床医师提供可靠的意见,如有无肌痛及无力等症状,一旦出现症状应及时就诊。临床医师在用药过程中,对于慢性肾衰竭患者,应熟悉药物的代谢途径,及时随访,注意密切监测患者肝肾功能、电解质及肌酶,一旦有发生疑似不良反应,应及时判断是否与药物相关,并且应严格按照说明书酌情减少药物用量或避免使用可能出现不良反应的药物,确保有效、安全、合理用药。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。