抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗肉瘤药物安全管理共识

抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专业委员会

(连载接上期 470 页)疗的任何时间段均可发生。出现骨与肌毒性后的处理原则见表18。

表18 .2 肌炎

表18 骨关节与肌毒性的基本建议Tab.18 Recommendations for musculoskeletal and connective tissue disorders

一般来讲，NSAIDs 可用于早期骨与肌疼痛的治疗，同时应注意保护胃黏膜，预防出现或加重消化道黏膜的溃疡。当 NSAIDS 不能解决时，开始糖皮质激素等免疫抑制治疗。其中 IL-6 抑制剂托珠单抗可引起极为罕见的肠穿孔，因此对于合并结肠炎或消化道转移的患者，须慎用或禁用。

(十三) 输注反应

多数 ICIs 为静脉输液类型。ICIs 的输注反应可能表现出一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。在接受 Avelumab 治疗的患者中，98.6% 的输注反应发生于前4 次输液时，其中 3 级以上不良反应发生率为 2.7%，因此前 4 次推荐机遇对乙酰氨基酚和抗组胺药物预处理；而接受其它 ICIs 治疗时，输注反应的发生率低于 10%[13]，首次注射不需要进行预处理。免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性。在 KEYNOTE-407 研究中，Pembrolizumab联合化疗和化疗组 3～4 级输液反应的发生率分别为 2.4%和 0.6%[69]。而在肾癌的相关研究中，如 KEYNOTE-426[70]等，联合 AA-TKIs 对比单药 ICIs，输注反应的发生率无显著提高。发生输注反应时处理原则见表19。

表19 输注反应的基本建议Tab.19 Recommendations for infusion reaction

(十四) 失眠症

失眠症可见于肉瘤患者联合用药过程中。失眠和患者的多种因素相关，如皮疹、疼痛均可能导致患者入睡困难或频繁起夜，失眠在 AA-TKIs 治疗肉瘤的研究中较为罕见，仅有阿帕替尼的一项回顾性分析报道过 5.41% 的发生率[3]，在阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的治疗中并无相关报道[2]。发生失眠时处理原则见表20。

表20 失眠症的基本建议Tab.20 Recommendations for insomnia

(十五) 营养代谢与营养不良

1.厌食症：厌食症或者饮食改变常常是口腔并发症或甲状腺功能减退的后果之一，也可见于肿瘤负荷大的患者，由于肿瘤进展导致的恶病质，产生吞咽困难或厌食，主要变现为食欲减退。除外肿瘤本身因素，一般认为，厌食症主要与 AA-TKIs 有关，而与 ICIs 无关 (免疫性甲状腺功能减退除外)。在治疗厌食症时，应首先治疗其可能的诱发因素，如口腔黏膜溃疡或甲状腺功能减退。具体分级及处理原则见表21。

表21 厌食症的基本建议Tab.21 Recommendations for anorexia

2.低白蛋白血症：低白蛋白血症在 AA-TKIs 和 ICIs治疗中均有报道。肿瘤进展导致的恶病质、联合用药导致的尿蛋白升高、厌食导致的营养摄入不足等原因均可导致低白蛋白血症的发生。对于低白蛋白血症的治疗，应首先除外上述诱因，必要时输注白蛋白以纠正。

3.高脂血症：高甘油三酯血症是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍，在 AA-TKIs 和 ICIs 的治疗过程中均有报道。对比单药 AA-TKIs，联合用药时高脂血症的发生率有所升高。在骨肉瘤的 Ⅱ 期单臂临床研究中，阿帕替尼导致高脂血症的发生率为 27.0%，而阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的联合用药时其发生率为 74.4%，其中 3 级及以上的发生率分别为 2.7% 和 7.0%[2-3]。借鉴肾癌 JAVELIN100 研究[71]和 ATLAS 研究[72]，联合 PD-L1 抑制剂后，高脂血症的发生率由阿西替尼单药治疗组的 ＜ 10% 提高至 20%。不同 AA-TKIs 高脂血症的发生率亦不尽相同，在肉瘤的研究中，安罗替尼的发生率高于阿帕替尼和阿西替尼[9,15,2-3]。针对高脂血症的治疗，首先使用饮食调节限制高脂食物摄入，必要时可考虑使用他汀类药物、贝特类药物。

(十六) 疲劳 / 乏力

疲劳或乏力是 AA-TKIs 和 ICIs 常见的不良反应。在肉瘤的相关研究中，阿帕替尼单药治疗骨肉瘤的研究中[3]，疲劳 / 乏力的发生率为 32.4%，而在阿帕替尼和卡瑞丽珠单抗的联合用药中，发生率为 9.3%[2]，但是 3 / 4 级发生率均为 2.7%。阿西替尼单药治疗时疲劳 / 乏力的发生率为47%[4]，帕博丽珠单抗单药治疗肉瘤的发生率为 24%[6]，两药联合治疗时发生率为 79%[1]，但 3 / 4 级发生率均低于5%。处理原则见表22。

表22 疲劳 / 乏力的基本建议Tab.22 Recommendations for fatigue

七、其它合并用药注意事项

合并使用细胞色素 P450 (CYP3A) 诱导剂、抑制剂或经该酶代谢的药物时，应谨慎用药。AA-TKIs 经 CYP3A广泛代谢，因此，应考虑药物间的相互作用，尽可能避免将这些靶向药物与干扰 P450 酶系统的药物合用。经CYP3A4 代谢的 AA-TKIs 与强诱导剂合并用药时，可增强其代谢速率。而与 CYP3A4 抑制剂同时使用时，则其代谢速率。常见临床药物或食物作为 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的分类见表23。

表23 常见 CYP3A4 诱导剂或抑制剂Tab.23 CYP3A4 inducer or inhibitor

随着使用 AA-TKIs 和 ICIs 治疗的患者越来越多，患者生存期逐渐延长，相关不良反应的数据急剧增加。两者均为长期用药，其不良反应的管理也是长期、慢性的，应时刻保持警惕，完善基线检查，及时发现和治疗。本共识提供的不良反应诊断、治疗方面的建议，希望能帮助临床医师及时有效的处理联合用药过程中的不良反应，期待进一步提高患者生活质量。随着研究的进一步增多，专家委员会将会定期更新本共识。

本共识专家组成员：

组长：北京大学人民医院 郭卫医师

执笔人：北京大学人民医院 许婕医师

专家组成员 (按姓氏汉语拼音排序)：

华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静医师、上海市第一人民医院华莹奇医师、北京大学人民医院姬涛医师、南京鼓楼医院李茹恬医师、复旦大学附属肿瘤医院罗志国医师、中山大学第一附属医院沈靖南医师、天津医科大学肿瘤医院王国文医师、南京鼓楼医院王守丰医师、空军军医大学西京医院王臻医师、江苏省人民医院韦永中医师、东部战区总医院吴苏稼医师、浙江大学医学院附属第二医院叶招明医师、北京大学人民医院谢璐医师、辽宁省肿瘤医院张晓晶医师、中山大学附属肿瘤医院张星医师、无锡江南大学附属医院赵锡江医师、东部战区总医院周光新医师、复旦大学附属中山医院周宇红医师