糖尿病周围神经病变的早期诊断及治疗进展

甘兆义 李春妮 韦雄丽 韦晓春 姚罡 张延卓

随着人们生活方式的改变，人口老龄化的比例逐渐增加，全球糖尿病患病率一直在显著增长，我国糖尿病的发病率也在迅猛增长。最新研究表明，中国18 岁及以上成人中，11.6%的人有糖尿病，糖尿病“后备军”人群达到50.1%[1]。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者发生率最高、出现最早的一种慢性并发症[2]。DPN 主要引起神经性疼痛和下肢截肢，它是引发足部溃疡和下肢截肢的第一危险因素。糖尿病患者的截肢对生活质量的影响巨大，平均距截肢仅2年就可能引起患者的死亡[3]。DPN 不仅使糖尿病患者身心痛苦，其昂贵的治疗费用和致残率，也使家庭和社会背负沉重的负担。目前针对DPN 的治疗主要集中在缓解临床症状、控制血糖和防范心血管风险等方面，但尚无具有针对性的特殊治疗手段。本文探讨DPN 的发病机制、早期诊断和治疗方法，总结了相关研究进展，力求为DPN 的治疗提供参考。

1 DPN 的发病机制

对于DPN 的发病机制，目前认为其可能与炎症反应、线粒体损害引起的凋亡、氧化应激、血管损伤和神经营养因子缺乏等相关[4]。横断面和纵向研究报告了炎症的血清生物标志物和DPN 之间的关联[5-6]。在DPN 患者的腓肠神经活检样本中免疫细胞和炎性细胞的浸润也被观测到。MCGREGOR 等[7]对啮齿类动物DPN 模型和DPN 患者中腓肠神经的基因表达进行了分析，结果均出现了炎症反应和免疫通路失调。炎症与高血糖、胰岛素抵抗、胰岛素信号传导受损和血脂异常以及已知的神经元损伤下游通路相关。最终结果是触发细胞因子募集、趋化因子的生成、炎症和免疫反应的增强，加重了下游氧化应激反应、内皮细胞的功能障碍和神经毒性[8]。VINCENT 等[9]观察到在啮齿类DPN 动物模型中线粒体结构已经发生异常。在DPN 中，线粒体生物发生和分裂间似乎存在不平衡，这导致发育出形态小且功能障碍的线粒体。慢性糖尿病患者会出现能量效率较低的厌氧代谢，这是因为该类患者的线粒体基因和蛋白表达下调，从而导致线粒体氧化磷酸化减少[10]。因此，慢性高血糖的产生，使周围神经更容易发生能量衰竭，尤其是远端神经。在DPN 中，活性氧的产生导致了内源性抗氧化防御的破坏，损害神经血流、神经营养支持、神经传导和神经元线粒体功能[11]。事实上，当下最为被认可的假说就是糖尿病微血管并发症的原因就是由于高血糖诱导的线粒体超氧化物生成。通过电子传递链过度产生超氧化物抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）活性，导致上游糖酵解代谢物转向葡萄糖过度利用的分子途径[即多醇、己糖胺、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）途径][12]。DPN 的神经内膜微血管病变发生较早，与临床、神经生理和形态学异常有关。在DPN 中发现了腓肠神经外膜血管解剖和血流异常，包括动静脉分流。在DPN 患者中，直接增加腓肠神经的温度可以增加其传导速度，但剧烈运动后传导速度不会增加，但是无神经病变的糖尿病患者和健康对照者在运动后腓肠神经的传导速度增加[13]。这一观察结果表明由于不良的微循环，病变神经无法增加其血流量来响应运动的需求，为血管因素在DPN 中的重要性提供了间接证据。系统性标志物包括内皮功能障碍和血管炎症也与DPN 相关。此外，微血管疾病和内皮功能障碍会导致神经血流受损和神经内膜缺氧[14]。

DPN 主要的病理变化包括周围神经轴索的脱失和变性，有髓神经纤维髓鞘的脱失、神经纤维密度的下降、神经元受到损害和毛细血管损伤等[15]。目前，对于DPN 的发病机制和病理改变的研究还没有明确的结论。

2 DPN 的早期诊断

研究显示，全世界每隔30 s 就会有下肢因DPN 而切除。据世界卫生组织称，下肢截肢在糖尿病患者中的发病率是非糖尿病患者的10 倍[16]。截肢对于个人和家庭的影响是毁灭性的，它还导致患者丧失独立性和生活来源。因此，早期的诊断对于DPN 患者的早期治疗和改善症状、延缓恶化至关重要。目前诊断DPN 的最佳指标是神经传导的检测。它可以较为准确地预测足部溃疡的发生和患者的死亡率[17]。然而，神经传导检测劳动强度大、耗时、成本高且在常规临床工作中应用不切实际。目前还没有找到早期检测DPN 的简单方法和标志物。现阶段使用的评分体系都是比较主观和粗略的，包括如密歇根州神经病变筛查、多伦多临床神经病变评分、英国筛查测试。用于辅助DPN 诊断的床头测试-10 g单纤维丝测试，ipswich 触摸测试和使用音叉或自动化设备（如振动感官分析仪VSA-3000）进行振动感知阈值测试或者神经测定仪以及生物震感域测量器进行检测[18]。这些检测很大程度上依赖于患者的主观反应，主要用于识别保护性脚部感觉的丧失和溃疡的风险。

在明显的临床体征出现前，能够早期诊断DPN 的设备开发已经取得了一些进展。下面简要概述在DPN 早期诊断方面最先进的设备：DPN Check、神经垫（Neuropad）和泌汗神经检测（Sudoscan）。

DPN Check 是一种手持式的设备，可以在3 min 内进行腓肠神经传导研究，具有非常好的可靠性[19]。Neuropad是基于钴化合物从蓝色到粉红色的颜色变化，来测量足跖表面的排汗量。Neuropad 对小纤维神经病的敏感性较高，并且Neuropad 不需要培训[20]。多数研究人员认为，其更适合作为社区的筛查使用。Sudoscan 是利用低电压电流（＜4 V）刺激汗腺后，电极和氯离子发生电化学反应，可在3 min 内定量测量泌汗神经功能。其在足部皮肤电化学传导中，对DPN 的敏感性为87.5%，特异性为76.2%。工作特性曲线下面积为0.85，优于本文讨论的其他设备[21]。

3 DPN 的治疗进展

因为DPN 的发病机制还没有得到很好的阐明，因此临床上治疗DPN，除了改善血糖和控制心血管风险因素，主要是缓解临床症状，即减轻疼痛、缓解氧化应激、改善微循环、营养神经以及中医药治疗等。下面简要地介绍一下DPN的治疗进展。

3.1 控制血糖

控制患者的血糖水平对于预防和治疗DPN 非常有效，尽量早期和严格的血糖控制，对于患者的预后帮助越大[22]。大量的研究表明，低于7.0%的糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是临床控制DPN 患者血糖的目标。但是在血糖的控制过程中，要注意保持血糖的长期稳定，不要忽高忽低，这样会引起严重的不良反应，影响患者的预后。

3.2 控制疼痛

DPN 患者中有接近1/3 的病例会引起糖尿病痛性神经病变，症状的主要特征包括双侧对称性肢体远端疼痛，下肢重于上肢，远端重于近端，夜间疼痛比白天剧烈。病程初期双足远端多受累，之后逐渐发展到近端，蔓延至小腿和手部。自发性疼痛和刺激诱发性疼痛最为常见。间断性刺痛、持续性灼痛、撕裂痛、电击痛、感觉迟钝等是自发性疼痛的常见临床表现。刺激诱发性疼痛包括痛觉过敏和痛觉超敏。痛觉过敏指正常情况下可引起疼痛的刺激导致疼痛程度较正常情况下更为严重。痛觉超敏指正常情况下不会引起疼痛的刺激（如触觉等）导致出现了疼痛[23]。

疼痛性DPN 的治疗重点就是控制疼痛和对症治疗。抗惊厥药和辣椒素可以缓解DPN 的症状[24]。必要时应增加三环类抗抑郁药和阿片类药物。抗抑郁药和抗惊厥药是最常用的缓解症状的药物。三环类抗抑郁药包括度洛西汀、阿米替林和文拉法辛等药物可有效缓解DPN，但其抗胆碱能和镇静的特性可能不能被患者很好地耐受。DPN 的发生和发展涉及各种神经递质变化，去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）通过下行抑制调节内源性镇痛作用，而这种调节作用的紊乱会引起脊髓神经元过度兴奋，从而产生持续的疼痛。度洛西汀抑制5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和NE的再摄取可提高中枢NE 浓度，达到镇痛作用。抗惊厥药物主要包括普瑞巴林、加巴喷丁。普瑞巴林激动γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体，可抑制神经系统发育α2-δ 亚基，可降低谷氨酸和其他兴奋性神经递质的释放，如NE 和P 物质（p substance，SP），从而可以有效控制DPN。普瑞巴林在降低疼痛症状的同时还可以提高睡眠质量。被国际疼痛研究协会推荐为治疗神经性疼痛的一线药物[25]。曲马多和羟考酮等阿片类药物也用于DPN 疼痛的治疗。曲马多是一种中枢镇痛药，可以缓解病理性疼痛，如带状疱疹后神经痛，多发性神经病变，糖尿病神经痛[26]。但其副作用，如便秘和身体依赖，可能会限制其作为一线治疗DPN 药物的应用。羟考酮联合普瑞巴林治疗DPN 可在减少药物用量和不良反应的同时达到良好的镇痛效果[27]。对于DPN 引起的疼痛还可以局部用药。局部用药的优势在于避免了全身用药所引起的副作用，因此成为一种很好的辅助治疗药物。如辣椒碱，该药物的作用机制是促进神经递质SP 释放，使SP大量耗竭，降低神经元传导疼痛信号的能力。利多卡因贴剂也是一种常用的局部药物，它可以显著降低患者的疼痛。

其他的非药物治疗还有外周神经减压手术、经皮神经电刺激、针刺治疗、脊髓电刺激和心理疗法等方法。外周神经减压手术可以改善嵌压部位的血流，从而减轻疼痛等症状，并在一定程度上降低肢体溃疡和截肢的发生率。而电刺激和针刺疗法对某些慢性难治性神经痛有一定的疗效，但长期的转归仍需大样本研究来证实。心理疗法是通过训练患者的认识和感知在战胜疼痛反应中的作用，提升其重要性，同时传授患者控制生理过程的技巧，包括肌肉的紧张与放松等，从而提升心理在抑制疼痛中的作用。

3.3 抗氧化应激治疗

氧化应激在DPN 的发病过程中发挥着重要的作用，所以可以使用抗氧化剂如α-硫辛酸来治疗DPN[28]。静脉输注α-硫辛酸600 mg/d，3 周后，患者的神经病变症状得到改善。每天口服600 mg α-硫辛酸，5 周后，疼痛、感觉异常和麻木等DPN 的主要症状得到了减轻，非常具有临床意义[28]。由于α-硫辛酸有可能提高2 型糖尿病患者细胞对胰岛素的敏感度，因此应及时做好血糖动态监测，避免因用药引起的血糖过低，其他的抗氧化应激药物还包括还原型谷胱甘肽等，可以根据实际情况合理选用。

3.4 改善患者微循环，营养神经

周围神经血流减少和微循环障碍被认为是DPN 发生、发展中的一个重要因素。扩张外周血管，改善微循环，有效降低血液黏稠度，从而提高神经细胞血液中氧气和养料的供应被认为是改善微循环药物的主要药理学作用。而神经营养类药物的作用机制包括参与神经元胸腺嘧啶核苷、蛋白质和磷脂的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，刺激受伤的轴突细胞再生，有效的调节延迟的神经突触传递，降低神经递质的减少，产生有利于神经传导的功能。苯磷硫胺是维生素B1的脂溶性衍生物，它可以穿透神经膜。苯磷硫胺可以减少晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE）的存在，后者被认为是导致糖尿病微血管病变、神经并发症的主要因素。一些研究表明苯磷硫胺可以改善DPN 的神经症状评分[29]。甲钴胺可以有效通过血-脑脊液屏障，进入神经元并保持较高浓度，促进患者受损的神经元内蛋白质核酸及磷脂的合成，其他的药物还有维生素B12、维生素D、乙酰左旋肉碱、多不饱和脂肪酸、肌醇、神经节苷脂和亚麻酸等。

3.5 中医药治疗

最近，大量的临床实践和研究显示，中医药对于DPN的治疗具有良好的效果，中医药治疗DPN 的指导思想是中医整体宏观辨证。中医理论认为，DPN 主要的发病机制是由于气阴两虚、瘀血阻络。近年来，很多中医疗法包括单味中药、复方中药、中成药、针刺等对DPN 均有积极的临床疗效。在DPN 患者中，接近1/3 的患者有疼痛的表现，因此，抗炎镇痛是中医治疗的重要组成部分。临床上使用最多的中药以黄芪为主，占总用药频次的5.94%。当归、川芎、月桂、鸡血藤也被广泛使用。此外，抗氧化应激也是治疗DPN 重要手段，因此黄芪、葛根、杏叶、白牡丹也被应用在DPN 的治疗中。中医复方疗法根据不同类型的DPN 应采用不同的治疗方法。根据中医辨证论治，主要包括气虚血瘀、阴虚血瘀、气虚和阴虚血瘀。分别应用芍药甘草汤、参气地黄汤、黄芪桂枝五物汤。治疗DPN 的中成药包括牡丹颗粒、启明颗粒、参芪降糖颗粒，均取得了较好的疗效。中医外治也可以应用于DPN 的治疗，包括中医推拿、针灸、艾灸、穴位按摩、穴位注射等[30]。

综上所述，目前对于DPN 的治疗研究很多，然而，还没有报道过单一的方法完全治愈DPN。确定单个副作用最小的药物或联合用药是一个挑战，也是一项需要持续进行的工作。DPN 的常用靶点主要包括ap2 相关蛋白激酶1 抑制剂，血管紧张素Ⅱ AT-2 受体钠通道抑制剂，NMDA 受体拮抗剂，以及GABA 受体α-亚基2 刺激因子，GABA受体δ-亚基兴奋剂等。正在进行研究的药物包括LX-9211、olodanrigan、HSK- 16149 和AJ-302 等，但是要达到满意的疗效还需要很长时间的研究和临床实践。中医通过对DPN 病因的深入研究，在治疗DPN 方面已取得一定的效果，可有效缓解患者的症状，延缓病情的发展。中药副作用少、疗效好，然而，因为对于中医、中药作用机制研究的不足，治疗方法较多，很难统一，并且存在一些限制。希望进一步的研究能够加强对这一课题的基础研究，揭示其作用机制，提供新思路和创新方法用于治疗DPN。将来，中西医结合治疗DPN 将是一种很有前途的方法。本文中关于DPN 的早期诊断和治疗体现了2019年中华医学会发布的《糖尿病周围神经病基层诊治管理专家指导意见（2019）》和中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会发布的《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》的临床参考和执行标准。为DPN 患者的早期诊断和治疗提供了更加详细和合理的指导意见。