ELN基因突变致皮肤松弛症伴动脉弯曲综合征1例报道并文献复习

陈芊，张楠楠，翟志永

（中国医科大学附属盛京医院神经内科，沈阳 110004）

皮肤松弛症 （cutis laxa，CL） 是一组异质性的罕见结缔组织疾病，松散的皮肤为其标志的临床特征［1］。CL是一种遗传性疾病，可表现为常染色体显性CL （autosomal dominant cutis laxa，ADCL）、常染色体隐性CL （autosomal recessive cutis laxa，ARCL）和X连锁隐性CL （X-linked recessive cutis laxa，XRCL）遗传，而ARCL又分为ARCL1A、ARCL1B、ARCL1C、ARCL2A及ARCL2B型，CL也可为获得性［2］。动脉弯曲综合征 （arterial tortuous syndrome，ATS） 是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，常见的临床特征为大动脉弯曲和延长、主动脉瘤和肺动脉狭窄。

弹性蛋白 （elastin，ELN） 基因突变常见于ADCL［3］患者，不仅能引起皮肤改变，还可导致肺气肿和主动脉根部扩张。然而，既往在伴有ELN基因突变的ADCL患者中发生ATS的情况尚未见报道。本文报道1例由ELN突变导致CL并伴有广泛的ATS、头痛和颅内血流改变的病例，并结合以往文献总结了ELN突变诱导ADCL的发病机制、临床和放射学特征，以期为临床诊治提供参考。

1 临床资料

患者，男，5岁，以“头痛6个月”为主诉于2019年8月8日入院。个人史：足月分娩，出生时无宫内窘迫及产后窒息。患者出生后面部、四肢和臀部皮肤松弛，皮肤褶皱增加。此外，患者表现出轻微的进食困难，生长发育缓慢，智力较低。6个月抬头，11个月翻身，15个月独坐，20个月站立行走。5岁时身高仅为98 cm，比同年龄和性别的儿童平均身高低3个标准差。父母非近亲婚配，家族中无类似疾病患者。本研究经患者家属知情同意，并获得医院伦理委员会批准。

查体：患者有典型的CL面部特征，脸颊和颈部皮肤松弛，口腔周围皮肤明显褶皱（图1）。辅助检查：我院基因检测结果显示FGFR3第10外显子的热点突变，排除先天性软骨发育不全。后就诊于北京儿科研究所附属儿童医院，基于孟德尔遗传病数据库中鉴定的266个已知遗传性皮肤病基因编码区的外显子，通过高通量测序和Sanger测序进行验证。基因检测结果显示，该儿童携带ELN（NM_000501） 基因c.1960 （exon29） delG p.G656fs*31 （p.Gly656fsTer31） 杂合突变 （图2），该突变为移码突变，即ELN基因第29号外显子上c.1960位置G发生缺失，预计会导致所编码蛋白氨基酸从第656位Gly开始编码错误，并在编码了错误的31个氨基酸后形成终止密码子，进而产生截短蛋白影响功能。按照ACMG指南（2015版） 对该突变进行致病性评级为可能致病突变（证据标签：PVS1+PM2_Supporting）。提示本例患者为ELN基因突变所致ADCL。

图1 病例典型的皮肤松弛症面部特征

图2 ELN突变的分子分析

患儿1年后因发作性头痛再次于我院就诊。患儿头痛剧烈，伴恶心，体力活动后头痛明显加重。头痛症状每次持续数分钟，休息后有所改善。进一步完善相关检查，结果显示，颅脑计算机断层扫描 （computed tomography，CT） 正常；经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD） 检查结果显示脉搏指数（pulsatile index，PI） 下降，颅内动脉血流嵴延迟 （图3）；磁共振动脉血管造影 （magnetic resonance arterial angiography，MRA） 和磁共振静脉血管造影 （magnetic resonance venous angiography，MRV） 提示脑实质无异常，但观察到双侧颈内动脉、双侧椎动脉和基底动脉明显曲折延长 （图4）；脑电图 （electroencephalogram，EEG） 和脑干听觉诱发电位 （brainstem auditory evoked potentials，BAEP） 结果正常；超声心动图显示主动脉窦明显增宽和轻度主动脉瓣反流 （图5）；主动脉计算机断层扫描增强血管造影 （computed tomography-enhanced angiography，CTA） 显示降主动脉弓和上胸主动脉弯曲 （图6）。患儿口服氟桂利嗪和丹珍头痛胶囊治疗2周，患者头痛症状明显改善，随后出院。

图3 经颅多普勒检查结果

图4 MRA结果

图5 超声心动图影像结果

图6 主动脉CTA结果

2讨论

CL是一组由弹性组织异常引起的异质性疾病。已报道有10多个基因缺陷与CL有关，存在细胞外基质、细胞运输和代谢的异常［4］。ADCL的组织病理学特征为无序和缩短的弹性纤维，导致结缔组织减弱和弹性减少［5］。即使是人类ELN中微小的多态性也会影响弹性基质的组装和力学性能［6］。ZHANG等［4］发现，ELN外显子的移码突变与CL症状相关。ADCL最常见的原因为ELN最后5个外显子内的移码突变［7］。突变的原弹力蛋白干扰原弹力蛋白与纤维蛋白-5和原纤维蛋白-1结合，这些变化最终导致弹性纤维的超微结构紊乱和力学性能的变化［8］。

本例患儿的ADCL由ELN基因的杂合突变C.1960delG引起。该患儿有典型的ADCL症状，如出生后面部、四肢和臀部的皮肤皱褶增多，与同龄人比较发育缓慢、智力低。检查发现主动脉窦增宽和轻度主动脉瓣反流，与之前的研究［9］一致。

本例患儿明显头痛症状在ADCL中极为罕见，表现为头痛、恶心、呕吐，活动后头痛加重，每次持续数分钟。颅脑MRA结果显示颈内动脉、椎动脉和基底动脉明显弯曲。TCD检查发现反映大脑动脉顺应性和弹性的指标PI下降，颅内动脉血流量峰值延迟。PI下降的原因可能是患儿血管扩张弯曲导致收缩压和舒张血流速差减小，而颅内动脉血流量峰值延迟推测与血管弯曲有关。有研究［10］报告了1例患先天性CL的7岁男孩，表现为电击样头痛，并伴有自主神经功能障碍和交感神经风暴。其全颈动脉CTA显示颈动脉弯曲，颅内中动脉血管存在可逆性收缩。KOCOVA等［11］研究发现ATS患者因脑动脉严重弯曲可伴有偏头痛症状。因此，脑血管的异常弯曲可能是本例患者头痛的原因。

ATS是一种常染色体隐性遗传病，可表现有动脉的弯曲、延长、动脉瘤和大动脉狭窄。其他异常包括皮肤过度伸张、CL、关节松弛或挛缩和腹股沟疝［12］。ATS有时易被误诊为遗传性弹性蛋白疾病，如Lois Dietz综合征、马凡氏综合征和ARCL1型等［12］。

在1B型CL中可见动脉扩张、延伸和扭曲。而与ELN不足相关的典型缺陷是人类大弹性动脉的局灶性狭窄。ISHIWATA等［13］报道了1例ELN变异女性患者，表现为多发性动脉疾病，包括烟雾病、腹动脉弯曲和肺动脉狭窄。本病例除了颅内动脉弯曲外，还表现有主动脉窦明显增宽，轻度主动脉瓣反流，降主动脉弓和上胸主动脉弯曲。GARDELLA等［14］报道5例ATS患者，连锁分析排除了ELN作为所研究家族的候选基因，从而表明ATS是一个独特的临床和分子实体。

本病例基因测序是基于孟德尔遗传疾病数据库中266个已知遗传性皮肤病基因的外显子编码区域，而不是全外显子测序。因此，ATS的基因变异可能没有被完全包括在内，ATS是否与ELN基因变异有关还有待进一步验证。

本研究回顾了关于ELN突变引起的ADCL的文献，ADCL合并ATS在临床中鲜有报道，头痛是ADCL的罕见症状。因此，如果ADCL患者出现头痛症状，应进行动脉检查以发现异常动脉弯曲并提供有针对性的治疗。