糖尿病相关心律失常的发生及其机制

钱玲玲 王如兴

糖尿病已成为全球范围内高发的慢性非传染性疾病,据国际糖尿病联盟估计,2030 年全球糖尿病患者总人数将达6.43 亿,给国家、家庭和个人带来沉重负担。 糖尿病可引起全身多系统的并发症,其中对心血管的损害尤为严重,会引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常甚至心脏性猝死等。 目前越来越多的研究表明,糖尿病患者心律失常的发生风险显著增加,但其发生机制复杂,尚未完全阐明。 本文拟在阐述糖尿病与心律失常关系的基础上,重点从炎症反应、氧化应激、自主神经功能异常、线粒体功能异常、电重构、血糖水平及血糖波动等多个方面,对糖尿病相关心律失常的发生机制进行综述,以期为该病的临床防治提供新思路。

1 糖尿病与心律失常的发生

人群研究显示,2 型糖尿病患者与非2 型糖尿病患者相比,心律失常发生风险更高,包括心房颤动(简称房颤)与心房扑动(简称房扑)、窦房结功能异常、房室阻滞、室性心动过速(简称室速)和心室颤动(简称室颤)等[1]。 一项大规模人群研究观察了2010 至2014 年住院的874 107 例急性失代偿性糖尿病患者,其中有10.1%出现心律失常,每10 万急性失代偿性糖尿病患者中有2 965 例出现室上性心律失常(房颤、室上性心动过速和房扑),有446例出现室性心律失常。 急性失代偿性糖尿病患者心律失常和房颤的发生率比非糖尿病患者分别升高了20.4%和38.1%[2]。 糖尿病相关心律失常的发生风险不仅存在于老年人群,也存在于青年人群。 LYNGE 等[3]比较了年轻糖尿病患者和非糖尿病患者心脏性猝死的发生率,发现1 ～35 岁患有糖尿病的年轻人与未患有糖尿病的年轻人相比,心脏性猝死的发生率高出8 倍以上。 1 型糖尿病患儿的心房传导延迟和心室复极损害发生率较健康儿童显著升高[4]。 此外,与没有代谢功能障碍相关脂肪肝病的2 型糖尿病患者相比,患有脂肪肝的2 型糖尿病患者的阵发性室上性心动过速(51.7%vs.38.8%)、阵发性房颤(6.3%vs. 1.3%)和合并室速(31.9%vs. 20.2%)的患病率明显更高[5]。

已有大量基础研究报道,糖尿病动物较健康对照组心律失常发生率升高,且持续时间较长,尤其容易诱发房颤和室颤[6]。 糖尿病动物通常表现出心房去极化的不规则性,如P 波延长和P 波离散度增加,导致电活动产生异常或传导异常。 YANG等[6]观察到链脲佐菌素(Streptozocin,STZ)诱导的1型糖尿病大鼠房颤发生率升高、心率降低、RR 间期延长。 在2 型糖尿病动物模型中,房颤的发生率同样较正常对照组升高[7]。 肥胖2 型糖尿病(Zucker Diabetic Fatty, ZDF)大鼠的窦性周期长度、窦房结恢复时间和校正的窦房结恢复时间明显长于对照组[8]。 自发性2 型糖尿病(Goto Kakizaki,GK) 大鼠的心电图显示其心率加快、P 波不规则、QRS 波和P波分离,以及房室传导阻滞。 db/db 2 型糖尿病小鼠的心房有效不应期、P 波持续时间以及PR、RR 间期更长[9]。 总之,在化学诱导的1 型糖尿病、代谢型2 型糖尿病以及遗传性高血糖动物模型中均发现电生理指标异常,且易诱发心律失常。

2 糖尿病相关心律失常的发生机制

2.1 炎症反应

在糖尿病患者中,炎性细胞因子白介素(IL)-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子(TNF)-α 等水平显著升高,而抗炎因子IL-10 水平显著降低。 现认为,炎症反应是糖尿病相关心律失常尤其是房颤发生的重要危险因素。

2.1.1 促炎因子 随着2 型糖尿病db/db 小鼠周龄的增加,其房颤发生率升高,房颤持续时间延长,心房炎症、纤维化程度加剧,传导时间和动作电位时程(action potential duration,APD)延长[10]。 RNA测序分析显示,在小鼠12、14 和16 周时心房中有2 256 个基因呈差异化表达,主要与IL-17 信号通路、TNF 信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路等相关[10]。 2 型糖尿病大鼠血清TNF-α 和IL-1β水平升高,同时伴有心动过缓和QTc 延长,导致严重室速的易感性明显增加。 进一步研究发现,用糖尿病大鼠血浆孵育24 h 的正常心肌细胞APD 显著延长,而在糖尿病大鼠的血浆中加入TNF-α 和IL-1β受体拮抗剂可以抑制APD 的延长[11],表明糖尿病大鼠心肌细胞APD 与炎症水平密切相关。 采用肠道微生物代谢产物三甲胺N-氧化物抑制剂3,3-二甲基-1-丁醇治疗,可有效改善心房炎症和连接蛋白重塑,从而降低糖尿病大鼠对房颤的易感性[12]。 电压依赖性钾通道Kv1.3 可减少炎性细胞因子的分泌,在2 型糖尿病大鼠中阻断Kv1.3,可通过减少炎性细胞因子干扰素γ 和TNF-α 的分泌,抑制2 型糖尿病大鼠QTc 的延长,并降低发生心律失常的风险[13]。 用天然生物类黄酮曲克芦丁预处理糖尿病大鼠和对照组,可降低心肌缺血再灌注损伤后心肌炎性细胞因子TNF-α 和IL-1β 的水平,从而显著减少室性早搏的数量,缩短缺血期室颤的持续时间,并降低其发生率,同时缩短再灌注期大多数心律失常的持续时间,并降低其发生率[14]。

2.1.2 抗炎因子 抗炎因子IL-10 水平在高脂饮食诱导的肥胖小鼠以及STZ 诱导的糖尿病小鼠血清中均显著降低。 IL-10 可以改善肥胖引起的左心房重构和房颤易感性[15]。 STZ 诱导的高血糖小鼠窦房结恢复时间显著延长、窦房结组织纤维化水平升高、巨噬细胞大量浸润、活性氧产生增加,超极化激活的环核苷酸门控钾通道4 表达减少,而IL-10给药可以减轻这些反应,IL-10基因敲除小鼠则反应更为明显[16]。

2.1.3 炎症小体 近年来,炎症小体对糖尿病相关心律失常的影响也越来越得到关注,其中对NLRP3炎症小体的研究最多。 MONNERAT 等[17]研究发现,心肌巨噬细胞中Toll 样受体2 和NLRP3 炎症小体激活介导了糖尿病小鼠IL-1β 的产生。 IL-1β 可导致心肌细胞动作电位持续时间延长,钾电流减少和钙火花增加,从而触发心律失常。 IL-1β 诱导的自发性收缩事件与钙离子/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ(CaMKⅡ)氧化和磷酸化有关。 通过采用IL-1 受体拮抗剂抑制IL-1β 或通过抑制NLRP3 炎症小体,可以减少糖尿病相关心律失常的发生。 WU 等[18]研究表明,NLRP3 炎症小体抑制剂格列本脲可显著抑制糖尿病兔心房caspase-1 活性,并降低血清IL-1β和IL-18 水平,从而降低糖尿病时房颤的诱发率和心房传导不均匀性,加快心外膜传导速度并能有效抑制纤维化,证实NLRP3 炎症小体信号通路与糖尿病状态下房颤的发病有关。

2.2 氧化应激

患糖尿病时,机体氧化应激水平升高,可能通过多种机制使心律失常的发生率升高。 这些机制包括促发纤维化等结构重构、调控CaMKⅡ和钙离子释放以及影响钾离子通道电流等。

2.2.1 促发纤维化等结构重构 糖尿病动物心脏可发生明显的病理变化和结构重构,并伴有谷胱甘肽减少和氧化应激增加。 在STZ 诱导的血糖波动糖尿病大鼠心房组织中,丙二醛和硫氧还蛋白互作,蛋白表达显著增加,导致细胞凋亡和组织纤维化水平升高,使房颤的发生率升高[19]。 糖尿病缺血再灌注动物经橄榄油预处理后,谷胱甘肽水平升高,丙二醛水平下降,进而糖尿病诱导的心肌细胞组织病理学变化得以改善,缺血再灌注大鼠心律失常的发生率降低[19]。

2.2.2 调控CaMKⅡ和钙离子释放 糖尿病患者可能会发生慢性CaMKⅡ激活,并导致心律失常。患糖尿病时,CaMKⅡδ 在S280 位点的O-GlcNAc 糖基化修饰是生成ROS 所必需的。 经高血糖处理的心室肌细胞ROS 生成速度显著升高,而经CaMKⅡ抑制剂KN-93 预处理的心肌细胞、全身性或心脏特异性CaMK Ⅱδ基因敲除小鼠心肌细胞中ROS 生成速度被抑制。 通过抑制CaMKⅡ也可阻止高糖诱导的肌浆网钙火花释放,提示糖尿病患者中,CaMKⅡ的激活与ROS 生成和钙释放密切相关[20]。 除了O-GlcNAc 糖基化修饰激活,CaMKⅡ的磷酸化激活也可以调节钠钙交换体(NCX)的表达,诱导糖尿病患者的心房电重构。 黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇可以减少糖尿病大鼠的氧化应激,减少磷酸化CaMKⅡ蛋白表达,从而改善心房电重构和结构重构[6]。

2.2.3 影响钾离子通道电流 糖尿病相关的氧化应激,可以通过升高血管紧张素Ⅱ产生的超氧化物离子水平而减弱钾通道电流,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制剂罗布麻素或超氧化物歧化酶可逆转糖尿病患者中钾离子电流的衰减。 患糖尿病时,氧化应激的增加还会导致心房中小电导钙激活钾离子通道表达的减少和电流密度的减小,导致房颤发生率升高[21]。

2.3 自主神经功能异常

糖尿病可造成心脏自主神经(包括交感神经和副交感神经)功能紊乱,这也是心律失常及猝死发生的重要危险因素。 心脏副交感节后神经元兴奋性的降低,是导致2 型糖尿病心肌梗死后恶性室性心律失常发生的重要原因之一[22]。 2 型糖尿病小鼠心脏室性心律失常易感性增加,与其星状交感神经节释放神经递质不同步、左心室游离壁酪氨酸羟化酶显著降低有关,提示交感神经功能紊乱在糖尿病致室性心律失常中起着重要作用[23]。 短期糖尿病可导致远端心肌副交感神经失活,6 个月时副交感神经和交感神经失活进一步加重。 糖尿病室性心律失常诱发增加,与心脏神经失活和交感神经-副交感神经比例失衡有关[24]。 间充质干细胞可促进心脏神经萌发,使副交感神经纤维与交感神经纤维的比例增大,从而抑制糖尿病大鼠室性心律失常的诱发[25]。 此外,心率变异性在很大程度上受到自主神经系统的影响。 LIU 等[26]研究发现,副交感神经系统激动剂卡巴胆碱对心率的抑制作用较小,而去除卡巴胆碱后2 型糖尿病db/db 小鼠的心率恢复时间缩短。 卡巴胆碱可降低正常小鼠窦房结细胞中自发动作电位的激发频率,而该作用在db/db 小鼠中减弱。 db/db 小鼠窦房结细胞中G 蛋白信号传导调节因子4(RGS4)的表达增加,抑制RGS4 可逆转乙酰胆碱激活的K+电流(IKACh)的脱敏作用和IKACh失活速度,改善其对卡巴胆碱的反应。 因此,糖尿病小鼠副交感神经系统对心率的调节受损是由于窦房结肌细胞对副交感神经系统激动剂的反应性降低,以及对RGS4 活性的抑制增强所致。

2.4 线粒体功能异常

在患有心律失常的糖尿病患者中,可检测到线粒体形态和能量代谢的异常。 线粒体是心肌能量代谢的核心。 患糖尿病时,心肌细胞线粒体发生功能障碍,包括能量代谢障碍、呼吸链功能受损、生物合成下降以及线粒体动力学异常等,从而产生过量的ROS,损害心肌细胞内钙离子的稳态和膜的兴奋性,进而导致心律失常的发生[27]。 在糖尿病患者中,线粒体功能异常致心律失常的潜在机制如下:

2.4.1 线粒体ROS 生成增加 线粒体转运蛋白是一种关键的线粒体外膜蛋白,与内膜阴离子通道和线粒体膜过渡孔的紧密结合使其在ROS 诱导的ROS 释放(ROS-induced ROS release,RIRR)等过程中发挥调节作用。 在患有糖尿病等情况下,ROS 的过度产生可激活ROS 敏感的内膜阴离子通道,并通过RIRR 途径进一步使ROS 水平升高。 氧化应激的加剧进而引起线粒体膜电位去极化,导致线粒体功能障碍、缺血性损伤和电重构,触发心律失常[28]。

2.4.2 线粒体钙稳态失衡 线粒体可以通过线粒体Ca2+单转运蛋白等直接调节细胞质Ca2+。 代谢综合征患者和小鼠房颤发生率的升高与线粒体钙单向转运蛋白异常引发的线粒体稳态受损相关,通过激活线粒体钙单向转运蛋白,可减少代谢综合征小鼠房颤的诱发[29]。 依折麦布和双硫仑被认为是线粒体Ca2+新型摄取增强剂,毫摩尔每升的浓度即可导致肌浆网-线粒体Ca2+转移,减少新发心律失常的发生[30]。

2.4.3 影响动作电位复极 野生型小鼠高脂饮食后,会出现QT 间期延长、诱导性室速发生率升高、心室复极异常。 复极异常与电压门控性钾通道蛋白Kv1.5 水平的降低有关。 而线粒体钙单向转运蛋白心肌特异性基因敲除小鼠被给予高脂饮食后,上述现象的发生均减少,原因是线粒体钙单向转运蛋白敲除可抑制CaMKⅡ的激活以及兰尼定受体2的氧化。 同样,通过抑制CaMKⅡ可保护心肌细胞,避免高脂饮食引发的线粒体功能障碍,进而减少诱导性室速的发生[31]。 在过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 辅激活因子-1β(peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1β,PGC-1β)基因敲除小鼠中,心肌细胞动作电位的最大上升速度降低,动作电位潜伏期延长,有效不应期缩短,而APD不变。 PGC-1β 的缺失会导致动作电位生成异常和传导受损,细胞内Ca2+稳态改变,以及纤维化程度加剧,造成室性心律失常的发生率明显升高[32]。 小鼠心房基因转录组测序表明,PGC-1β基因敲除降低了Na+-K+-ATP 酶、肌浆网Ca2+-ATP 酶、 K+通道的基因转录和胆碱能受体功能。 年龄增长和PGC-1β基因敲除均可改变超极化激活环核苷酸门控阳离子通道4(Hcn4 通道)的转录水平,而Hcn4 通道可影响心房自律性[33]。

2.4.4 线粒体呼吸链异常 老龄ZDF 糖尿病大鼠采用烟酸衍生物BGP-15 治疗后,细胞色素c 氧化酶和ATP 合成酶的活性和表达升高,BGP-15 对心肌线粒体呼吸起保护作用,从而减少心律失常的发生[34]。 药物罗布麻可通过抑制NADPH 氧化酶改善线粒体功能,包括减少线粒体呼吸控制率受损,从而降低糖尿病相关房颤的诱发率[35]。 高果糖喂养会增加小鼠心肌细胞肌浆网与线粒体的距离,增加人线粒体融合素2、G 蛋白偶联受体75、电压依赖性阴离子通道蛋白表达,降低钙离子保留能力,同时使线粒体O2消耗率升高、线粒体呼吸控制率降低、H2O2产生增加。 而CaMK Ⅱ基因抑制的小鼠(AC3-I转基因小鼠)在高果糖喂养后,不发生上述变化或变化不明显,且心脏兰尼定受体2 活性增加和肌浆网Ca2+泄漏减少,表明CaMKⅡ介导了糖尿病前期小鼠的线粒体呼吸和代谢改变[36]。

2.4.5 线粒体生物合成和动力学异常 钠葡萄糖共转运蛋白-2 抑制剂恩格列净可通过PGC-1α—核呼吸因子-1—线粒体转录因子A 信号通路,改善心房线粒体呼吸功能、线粒体膜电位和线粒体生物合成受损,减少糖尿病大鼠房颤的诱发[37]。 线粒体分裂抑制剂Mdiv-1 可有效减少线粒体ROS 生成、膜电位去极化、线粒体肿胀等,从而降低糖尿病前期大鼠缺血再灌注损伤期的心律失常发生率[38]。 达格列净给药可使糖尿病大鼠降低的电压门控K+通道电流增大,保持去极化的线粒体膜电位,改变线粒体分裂和融合相关蛋白水平,并显著增强细胞质Ca2+稳态,改善线粒体功能,并通过减少氧化应激抑制心室复极的延长[39]。

2.5 电重构

糖尿病患者中,心律失常的高诱发率和心脏电生理参数异常,与心肌细胞动作电位的变化和心肌细胞离子通道(包括钠通道、钙通道和钾通道等)的重构密切相关。

2.5.1 电压门控性钠通道与晚钠通道 电压门控性钠通道是心肌细胞膜中最重要的去极化阳离子通道之一,其电流(INa)大小是动作电位除极速度的主要决定因素。 在Akita 1 型糖尿病小鼠中,心房肌细胞INa降低,钠通道蛋白的表达减少导致P 波持续时间延长,心房传导速度降低[40]。 胰岛素治疗可通过增加INa改善糖尿病小鼠的心房传导。 峰钠电流后的持续性内向钠流被称为晚钠电流(INaL)。 糖尿病小鼠心房肌细胞中INaL的增加可以显著延长心肌细胞APD,并促进房颤的发展。 而INaL抑制剂(GS967)可缩短APD,并降低房颤的发生率。

2.5.2 钙通道 L-型钙电流(ICaL)是动作电位复极阶段激活的去极化电流。 在STZ 诱导的糖尿病大鼠心房肌细胞中,ICaL的最大电流密度显著高于对照组,糖尿病组的稳态ICaL激活曲线向左移动,激活斜率降低,而失活曲线向右移动,失活斜率升高[41]。通过采用ruboxistaurin 选择性抑制蛋白激酶C-β,可减少ICaL的激活,并抑制糖尿病大鼠心房重塑,从而降低房颤的诱发率。

2.5.3 钾通道 BOHNE 等[9]研究发现,db/db 小鼠心房肌细胞中的心房IK(主要包括瞬时外向钾电流Ito和超快速延迟整流钾电流IKur)减少。 ZDF 糖尿病大鼠Ito和IKur的心房电流密度低于对照组,相应编码蛋白Kv4.3 和Kv1.5 的表达水平显著下调。此外,小电导钙激活钾通道(SK通道)在糖尿病相关房颤中起着重要作用。 糖尿病大鼠心房肌细胞的SK电流显著降低,APD 延长。 而二甲双胍可通过抑制蛋白激酶C 信号通路来阻止SK通道的改变[42]。

2.6 血糖水平及血糖波动

2.6.1 血糖水平 高血糖可引起糖尿病相关的心律失常,然而在降糖治疗尤其是在胰岛素治疗中,低血糖仍然是一种不可避免的风险。 严重的低血糖可导致包括室性早搏、心动过速和高度心脏传导阻滞在内的心律失常,甚至致命性心律失常的发生。 Candace 团队对低血糖诱导的心律失常进行了系列研究,提出胰岛素缺乏型糖尿病大鼠在严重低血糖期间会出现致命性心律失常[43],这与心脏氧化应激增加有关;而维生素E 治疗可以通过减少氧化应激,减少严重低血糖导致的致命性心律失常的发生。 该团队还证实,通过迷走神经激活烟碱受体的乙酰胆碱是严重低血糖诱导的致命性心律失常的主要介质之一[44]。 反复出现的中度低血糖可减少严重低血糖引发的致命性心律失常[45]。 然而,低血糖对糖尿病相关心律失常发生的影响机制目前尚未完全明确。

2.6.2 血糖波动 越来越多的研究证实,血糖波动比持续性高血糖更能促进糖尿病心血管并发症的发生。 血糖波动是指血糖水平在高峰和低谷之间变化的不稳定状态。 目前临床及基础研究均已证实血糖波动会增加各类心律失常的发生。 临床研究表明,老年糖尿病患者平均血糖波动幅度、血糖标准差、最大血糖波动幅度等血糖波动指标均显著高于中年患者,且心房早搏、成对房性早搏、房性心动过速和室性早搏的发生率升高,表明老年患者血糖波动较大,更易发生心律失常[46]。 冠状动脉搭桥手术后房颤的发生率也随着患者血糖波动幅度的增大而升高[47]。 SAITO 等[48]对血糖波动模型大鼠的研究发现,硫氧还蛋白相互作用蛋白表达上调导致的ROS 水平升高,会导致血糖波动加剧、心脏纤维化,从而使房颤的发生率升高。 此外,血糖波动大鼠的室性心律失常诱发率显著升高。

3 小结

心律失常的发生风险在糖尿病患者中显著升高,表明糖尿病是致心律失常发生的重要危险因素之一。 它的机制复杂,可能与炎症反应、氧化应激、自主神经功能异常、线粒体功能异常、电重构、血糖水平及血糖波动等有关,而上述几方面也会相互影响,共同导致糖尿病相关心律失常的发生。 比如,线粒体功能异常不仅会通过影响氧化应激而导致心肌结构重构,而且还可能通过调控离子通道影响心肌电重构。 血糖波动时氧化应激水平升高,也可能造成心肌的结构重构与电重构。 此外,也有不少临床研究观察抗糖尿病药物(如恩格列净、达格列净等)对室性及房性心律失常的影响,但其分子机制尚不明确。 因此,需要更多的研究对糖尿病相关心律失常的发生机制进行探索,从而为该病的防治提供新靶点。