血压变异性的临床应用研究进展

穆耶赛尔·麦麦提明 刘惠娟 王芳丽 冯艳

近20 年来,血压变异性(blood pressure variability,BPV)已被认为是一个潜在的风险因素,与全因死亡率、心血管疾病死亡率、心血管事件和脑卒中等的风险相关[1]。 在正常生理条件下,BPV 主要是对环境刺激和日常生活挑战的一种反应,目的是维持所谓的血压内稳态[2]。 BPV 在很大程度上取决于人们的活动,但也涉及会引起血压变化的非行为性因素,如年龄、女性、体重指数、吸烟、饮酒、家庭心理压力、血管反应性(例如对冷暴露的反应)、目标器官疾病(如左心室肥厚、慢性肾脏疾病和周围血管疾病、动脉粥样硬化疾病),以及服用某些抗高血压药物。 上述因素都会引起血压变异,且其变异程度与平均血压水平密切相关[3-4]。

1 BPV 的定义及其计算方法

血压是一种生理参数,其特征是持续的动态波动,发生这种波动的时间跨度从数秒到数年不等。BPV 反映血压在一定时间内的波动程度,根据时长可分为瞬时BPV(每搏间)、短期BPV(数分钟、数小时)、中期BPV(数天)和长期BPV(数月或数年),其中,短期BPV 指标包括异常血压节律、血压晨峰等[2]。 相关研究已经证明了BPV 的不同指标与器官损伤或心血管事件之间的独立关系[5]。

对BPV 的评估可以采用标准差、变异系数和平均真实变异性(average real variability,ARV)等参数[2]。 BPV 的计算基于随访期间收缩压、舒张压、平均血压和脉压的标准差或变异系数(变异系数=标准差/平均值)[6-8]。 标准差是最常用的参数,但依赖于血压平均值。 变异系数是BPV 的另一广泛使用的参数,与平均血压水平无关,因此可用于比较具有不同平均值的数据。 在高血压患者心血管风险的预测中,动态血压参数已被证明优于诊室血压[3]。 作为BPV 指标之一,24 h 血压ARV 的计算公式如下:,其中N为有效测量次数,k为每名受试者的测量顺序[9],因此ARV 更依赖于动态血压读数的次数,并独立于平均值的测量方法。 其他用于研究的BPV 参数还包括独立于均值的变异系数(variability independent of mean,VIM)、最大血压减去最小血压(maximum minus minimum blood pressure,MMD)等[10-11]。 VIM的计算方法如下:VIM =标准差/均值x,其中幂x是通过标准差与均值的曲线拟合得到的。

2 BPV 与心血管疾病的关系

血压是心血管疾病的主要危险因素,大多数研究使用平均血压作为风险指标,但越来越多的研究表明BPV 也与心血管疾病和死亡率相关。 MUNTNER等[12]在抗高血压和降脂治疗预防心脏病试验中,计算随访期间BPV 标准差,比较收缩压BPV 最高与最低五分位数(≥14.4 mmHgvs.＜6.5 mmHg)的受试者,结果发现致命性冠心病或非致命性心肌梗死的风险比为1.30 (95%CI1.06 ～1.59),全因死亡率为1.58 (95%CI1.32 ～1.90),脑卒中为1.46(95%CI1.06 ～2.01),心力衰竭为1.25 (95%CI0.97 ～1.61);研究表明,收缩压BPV 的增加与全因死亡率以及致命性冠心病或非致命性心肌梗死、脑卒中和心力衰竭的风险增加相关,未来应进一步探讨通过减少BPV 能否降低这一风险。 高血压患者的血压波动性在一定程度上与心血管事件的发生率有关,而控制血压波动性可以降低心血管事件的风险,因此,通过药物治疗来控制BPV 是一个值得研究的方向。 ROTHWELL 等[13]的ASCOT-BPLA 研究将高血压患者随机分为氨氯地平和阿替洛尔两组,结果显示氨氯地平组患者随访期间的BPV 低于阿替洛尔组,这意味着使用氨氯地平可能会降低高血压患者的血压波动,从而为高血压治疗提供了新的思路,即通过控制BPV 来降低心血管事件的风险。 薛玉婷等[14]分析了BPV 对动脉僵硬度的影响,BPV 采用标准差计算,将臂踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV) 和踝臂指数作为评估动脉僵硬度的指标,结果显示收缩压BPV 与baPWV 呈正相关,与踝臂指数呈负相关(P均＜0.05)。 在该研究中,随着BPV 的增加,动脉僵硬度与血管壁厚度逐渐增大,其原因可能是BPV 的增加诱导了多种炎症因子表达,促进平滑肌细胞增殖,从而加速了动脉硬化发生[15]。 吴丁烨等[16]的一项研究纳入稳定型心绞痛患者40 例和不稳定型心绞痛患者56 例,结果显示BPV 可能是不稳定型心绞痛的预测指标之一,其机制包括血管炎症反应和自主神经紊乱。 炎症反应与BPV 有一定联系[17], 而自主神经系统功能紊乱常与BPV 增加相关[18]。

3 BPV 与糖尿病的关系

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的死亡风险比非糖尿病患者高2 倍,而心血管疾病是这类人群死亡的主要原因[19]。 HSIEH 等[6]进行了一项观察性研究,探讨T2DM 患者的血压参数(收缩压、舒张压、脉压、平均血压和BPV)与心血管疾病及全因死亡率之间的关系。 研究使用Cox 回归模型估计心血管疾病及全因死亡率危险因素的95%CI的风险比,结果显示,在随访期间,T2DM 患者的收缩压、舒张压、平均血压的变异性可以预测全因死亡率;其脉压变异性可预测心血管疾病死亡率。 然而,在调整BPV 后,随访期间T2DM 患者的收缩压、舒张压、脉压和平均血压与心血管疾病及全因死亡率均无显著相关性[6]。 SCHOINA 等[20]的研究中纳入了48 例患有慢性肾病的糖尿病和非糖尿病成年患者[15 mL/(min·1.73m2)≤估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR) ＜90 mL/(min·1.73 m2)],其年龄、性别和eGFR 按1 ∶1 匹配,并对所有患者进行了24 h 动态血压测量。 结果表明,与非糖尿病性慢性肾病患者相比,糖尿病患者表现出更高的BPV。 RADAELLI 等[21]的研究指出,在T2DM 患者中,有心血管疾病病史的患者,其收缩压BPV 高于无心血管疾病病史的患者,因此BPV 可能被认为是T2DM 临床管理中一个潜在的重要治疗靶点。

4 BPV 与脑血管疾病的关系

最近的研究表明,除了血压水平本身,就诊期间的BPV 也是脑卒中的额外危险因素。 荷兰的一项队列研究发现,在一般人群中,BPV 是脑卒中的独立危险因素,与平均血压无关[8]。 ROTHWELL等[13]在一项短暂性脑缺血发作性阿司匹林(UK-TIA)试验中报道,先前发生过脑血管事件的人群随访期间的收缩压BPV 是脑卒中发生的有力预测因子,风险比为6.22(95%CI4.16 ～9.29,P＜0.000 1),且独立于平均收缩压水平。 李婷等[22]探究高血压患者脑卒中事件与BPV 的关联,结果提示降低收缩压BPV 是脑卒中的保护因素,这与国外研究结果[13]一致。 FAN 等[23]招募了140 例脑血管病住院患者,研究BPV 与脑小血管疾病(cerebral small-vessel disease,CSVD)的相关性,通过标准差、变异系数、加权标准差(weighted standard deviation,wSD)来量化BPV,结果显示日间收缩压BPV-标准差风险比为1.628(95%CI1.105 ～2.398,P=0.014),收缩压BPV-wSD 风险比为2.248(95%CI1.564 ～3.230,P＜0.001),说明二者均是CSVD 总负荷的独立危险因素,而收缩压BPV-wSD 是CSVD进展的预测因素。 一项随机对照试验纳入511 例轻至中度阿尔茨海默病患者,分析BPV 与认知功能之间的关系;结果表明,随访期间高BPV 与阿尔茨海默病患者认知能力的加速下降有关[24]。 高血压是脑出血最常见的原因,高血压与脑出血之间的关系可能涉及除血压水平以外的其他参数。 相关研究显示,脑出血患者的BPV 可能比血压水平更能预测血肿的增大、神经退化等临床结局[25]。 因此,BPV对脑血管事件的影响较大,很可能是脑血管事件的强预测因子。

5 BPV 与肾脏疾病的关系

慢性肾病是一个严重的公共卫生问题,估计全球流行率约10%[26]。 最近的一项研究显示,以ARV 指数为代表的24 h BPV 对慢性肾病患者的心血管疾病死亡率和肾功能快速下降具有预测价值,而收缩压BPV 可作为这类患者风险分层的有力预测因子[27]。 但是MALLAMACI 等[28]的研究显示,长期及短期BPV 对慢性肾病人群的死亡和心血管事件的预后没有预测价值。 GREGG 等[29]的研究证明,与其他药物类别相比,经利尿剂治疗后的慢性肾病患者BPV 较低,原因可能是容量负荷过重在慢性肾病人群中很常见,并导致高血压,因此利尿剂对BPV 的潜在改善作用在慢性肾病患者中尤其明显。 WANG 等[30]的研究分别纳入2 104 名监测长期BPV 和1 382 名监测短期BPV 的受试者,两组均为接受体检的退休者(≤60 岁),分别用标准差、变异系数和VIM 计算24 h BPV,用变异系数分别计算日间和夜间BPV,结果显示24 h 收缩压BPV(标准差、变异系数和VIM、日间变异系数和夜间变异系数)和白天、夜间、24 h 舒张压BPV 与eGFR 呈负线性相关(P＜0.05),而eGFR 正是肾功能的重要指标,由此得出BPV 与肾功能损害相关。

通过以上关于BPV 与心、脑、肾等疾病相关性的探讨,可知BPV 对心血管疾病等慢性疾病的结局和并发症有影响,故监测BPV 并使其维持正常至关重要。 BPV 作为一种预测指标,具有无创、廉价、操作简便、重复性好等优点,我们需要借助现有的医学技术和数据分析方法,建立更加完善的BPV 监测和评估体系。 例如,可以使用24 h 动态血压监测等技术,多次记录患者的血压变异,全面反映BPV 在不同时间段内的变化趋势。 此外,还可以将BPV 与其他指标(如各类代谢指标等)相结合,综合评估患者的整体情况。 通过这些研究工作,我们可以为BPV 调控和干预的临床试验提供更准确的基础数据,寻求更加安全和有效的治疗方案。 最终,利用BPV 的优势和现有医学技术,制定出更加个性化、精准化的诊断及治疗方案。

然而,仍有一些对BPV 与心血管疾病等慢性疾病间相关性的研究,未观察到明显关联,导致这种结果的原因可能包括:①在进行BPV 计算时使用的血压测量次数较少且随访时间偏短,这意味着结果可能受到随机误差的影响或没有捕捉到长期变化趋势。 ②高血压患者在就诊时通常会接受严格的血压控制,这可能会抵消BPV 对心血管事件的影响,导致就诊时BPV 与心血管疾病结局之间未显示显著关联性。 ③研究中使用的样本量不同,可能导致观察到的关联性存在随机误差或掩盖了真实的关联性。 ④不同种族在心血管疾病的临床表现、发生率等方面存在差异,可能对结果产生影响。 ⑤不同的疾病背景也可能会影响BPV 与心血管疾病结局之间的关联性,比如代谢综合征或糖尿病患者可能存在不同的生理和代谢状态,进而影响BPV 与心血管事件的关联性。 所以BPV 与心血管疾病的关系及其机制有待进一步研究。