基于间断时间序列法分析国家组织药品集中采购政策对中选更昔洛韦和恩替卡韦临床应用的影响

祁雪妍，李卓然，郝志英

（1. 山西医科大学，山西 太原 030001； 2. 山西医科大学汾阳学院，山西 吕梁 032200； 3. 山西省肿瘤医院，山西 太原 030013）

2018 年11 月，中央全面深化改革委员会第五次会议审议通过《国家组织药品集中采购试点方案》，明确了国家组织、联盟采购、平台操作的国家组织药品集中采购（NCDP）总方针，由国家医疗保障局、国家卫生健康委员会等部门联合各省组成采购联盟，明确药品采购数量后，通过企业竞标的方式集中采购［1］。同期，国家发布了《4+7 城市药品集中采购文件》，在北京、天津、上海、重庆、沈阳等11 个城市组织药品集中采购试点［2］。2019 年，山西省作为联盟地区也开始开展跨区域联盟药品集中带量采购，结合2022 年国家发布的第七批《国家药品集中采购目录》（以下简称《目录》）及山西省的落实情况，更昔洛韦和恩替卡韦均为《目录》内中选的鸟嘌呤核苷类抗病毒药物，其中更昔洛韦主要用于预防及治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染（CMV），如艾滋病患者、接受化学治疗（简称化疗）的肿瘤患者、使用免疫抑制剂的器官移植患者［3］。由于CMV在儿童中较常见，目前还未上市针对巨细胞病毒的疫苗［4］，更昔洛韦被推荐用于治疗新生儿先天性巨细胞病毒（HCMV）。恩替卡韦在细胞内迅速变成具有活性的5'-三磷酸盐，对乙型肝炎病毒（HBV）逆转录酶具有抑制作用，是治疗乙型病毒性肝炎（简称乙肝）的一线药物［5］。规范服用药物可降低乙肝患者的病毒量，减少肝功能损伤，最大限度地降低罹患肝癌的风险。间断时间序列法是评估政策干预措施纵向效应最强的准试验方法［6］，通过收集干预前后多个时间点上与测量指标相关的数据，分析干预实施前后的事件特征，以评价干预措施的有效程度［7-8］。故本研究中采用间断时间序列法探讨了NCDP对医院更昔洛韦和恩替卡韦临床应用的影响，为提高临床药学服务和促进合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取山西省5家三级甲等医院，采用药品管理信息系统提取2019年1月至2022年6月连续42个月的更昔洛韦和恩替卡韦的相关信息，包括采购时间、药品通用名、生产厂家、剂型、规格、月采购量、月采购金额等。

1.2 方法

1.2.1 数据模型-间断时间序列统计方法

将2021年11月设为更昔洛韦的干预点，2019年1月至2021 年10 月共34 个月为政策实施前，2021 年11 月至2022 年6 月共8 个月为政策实施后；将2019 年12 月设为恩替卡韦的干预点，2019 年1 月至11 月共11 个月为政策实施前，2019 年12 月至2022 年6 月共31 个月为政策实施后。以药品采购量和采购金额为分析指标，构建间断时间序列模型Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+εt。其中，Yt为因变量，是t的观测结果；T1为从研究开始到研究结束的月度连续时间变量，取值范围为1～42，依次与观测点对应；T2为分类变量，在政策实施前后分别赋值0和1；T3为政策实施后的时间序列，政策实施前与实施时赋值为0，政策实施后为“1，2，3，…”；εt为随机误差；β0为指标初始水平的估计值；β1为政策实施前因变量的变化趋势，即政策实施前药品月采购量或月采购金额变化斜率的估计值；β2为政策实施点的瞬间因变量的变化，即政策实施后药品月采购量或月采购金额瞬间水平的变化；β3为政策实施前后斜率的改变量，反映政策干预的持续效应；β1+β3为政策实施后药品月采购量与月采购金额的变化趋势，即政策实施后药品月采购量或月采购金额的变化斜率。采用Stata 15 统计学软件进行分析。

1.2.2 自相关检验方法

进行间断时间序列分析时，数据的自相关性对结果存在一定影响。故采用Cumby-Huizinga 检验来判定数据是否存在自相关［9］。结果见表1 和表2。可见，更昔洛韦月采购量与月采购金额可能存在1阶自相关，恩替卡韦月采购量与月采购金额可能存在2 阶自相关。4 组数据均需通过Newey-West去除样本自相关。

表2 恩替卡韦月采购量和月采购金额Cumby-Huizinga检验Tab.2 Cumby-Huizinga test of monthly purchase quantity and amount of entecavir

2 结果

2.1 对药品价格的影响

依据山西省公布的药品招标价格，中选的更昔洛韦和恩替卡韦的价格在实施后均下降，同时带动同通用名的不同厂家、不同规格的药品价格下降。详见表3。

表3 山西省更昔洛韦和恩替卡韦价格的变化情况Tab.3 Price changes of ganciclovir and entecavir in Shanxi Province

2.2 对药品采购量的影响

实施前，更昔洛韦月采购量呈上升趋势（β1=7.548，P＜0.01），恩替卡韦月采购量呈缓慢下降趋势（β1=-0.579，P＜0.01）；实施当月，更昔洛韦月采购量下降（β2= -32.916，P＞0.1），恩替卡韦月采购量上升（β2=13.286，P＜0.01）；实施后，更昔洛韦月采购量仍呈上升趋势（β1+β3=15.714，P＞0.1），恩替卡韦月采购量整体呈缓慢上升趋势（β1+β3=0.800，P＜0.01）。详见表4。

表4 实施NCDP政策前后更昔洛韦和恩替卡韦采购量的变化情况Tab.4 Changes of purchase quantity of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

实施后，更昔洛韦平均月采购量约为采购前的1.85倍，恩替卡韦平均月采购量约为采购前的3.69倍。两者趋势相同，均在实施后呈上升趋势。详见图1和表5。

图1 实施NCDP政策前后更昔洛韦和恩替卡韦月采购量的变化情况Fig.1 Changes of monthly purchase quantity of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

表5 实施NCDP政策前后更昔洛韦和恩替卡韦平均月采购量和月采购金额的变化情况Tab.5 Changes of monthly purchase quantity and amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

2.3 对药品采购费用的影响

实施前，更昔洛韦月采购金额呈上升趋势（β1=708.518，P＜0.01），恩替卡韦月采购金额呈下降趋势（β1= -31 765.62，P＜0.01）；实施当月，更昔洛韦月采购金额下降（β2= -5 195.527，P＞0.1），恩替卡韦月采购金额下降（β2= -210 341.600，P＜0.01）；实施后，更昔洛韦月采购金额仍呈上升趋势（β1+β3= 988.738，P＞0.1），恩替卡韦月采购金额呈下降趋势（β1+β3=-710.216，P＞0.1）。详见表6。

表6 实施NCDP政策前后更昔洛韦和恩替卡韦采购金额的变化情况Tab.6 Changes of monthly purchase amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

实施后，更昔洛韦采购量大幅增加，但采购金额未大幅下降，故月采购金额仍呈上升趋势，比实施前增加了10 664.11 元；恩替卡韦采购量大幅增加，且采购金额大幅下降，故平均月采购金额呈下降趋势，比实施前减少了411 570.57元。详见图2和表5。

图2 实施NCDP前后更昔洛韦和恩替卡韦月采购金额变化Fig.2 Changes of monthly purchase amount of ganciclovir and entecavir before and after the implementation of the NCDP policy

3 讨论

3.1 提升患者用药可及性与依从性

实施NCDP 政策对药品价格调控有明显促进作用，中选的更昔洛韦药品价格每支降幅为2.68%，原研药恩替卡韦降幅为26.28%。药品价格的降低，不仅可减轻患者的用药负担，同时还带动同通用名、不同厂家非中标药品价格的下降，提升了用药可及性。本研究结果显示，实施后，更昔洛韦平均月采购量约为实施前的1.85 倍，恩替卡韦约为3.69 倍。相较于更昔洛韦，恩替卡韦的使用量增加更显著，主要原因为注射用更昔洛韦疗程一般为2～3 周［10］，而恩替卡韦片为治疗乙肝的一线药物，需长期用药［11］，由于其降价幅度大，明显提升了长周期用药患者的用药依从性。

3.2 促进医疗机构合理用药

积极实施NCDP 政策可让企业和医疗机构在招标过程中签订购销协议，一定程度上减少了医师开大处方、过度医疗的现象［12］。医疗机构为确保完成国家药品集中采购任务、节约医疗成本，会积极引导医师为患者合理选用药品，优先选用《目录》中选药品，极大地提升医疗机构用药的合理性。同时，由于医师和患者对仿制药疗效、质量、副作用或/及替代意愿等负面认识高于发达国家，而《目录》中选药品大部分为国产仿制药［13］，故药师应加强对《目录》中选药品的宣传和讲解，通过搭建药学服务平台对患者提供用药指导，提高医师和患者对NCDP 政策的了解和认识，增强患者对中选药品的信任度，进一步促进合理用药。

3.3 助推药品生产企业改革

实施后，恩替卡韦的平均月采购量约为实施前的3.69 倍，平均月采购金额占实施前的7.53%。可见，药品价格降幅大，且采购量增长后，药品生产企业的利润极大缩减。药品生产企业应考虑合理转型，转变营销模式，减少销售推广费用，加大创新药品的研发力度，提升药品质量；探索新的生产工艺，降低生产成本，提高生产效率，以提高企业的竞争力［14］。