督灸对化疗患者周围神经毒性反应和细胞免疫水平的影响

张士强,李芸,付淑娟,夏晓婷,朱吉颖,钟薏

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院,上海 200082)

目前,中国对恶性肿瘤患者的治疗方式包括手术切除、化疗、放疗、介入、生物免疫、靶向治疗以及中医药治疗。其中,化疗是主要治疗手段之一;虽然化疗药物相较于其他治疗方法更加具备对肿瘤组织的针对性,但长期化疗患者生活质量也会受到非常严重的影响[1];常见的化疗后并发症有消化道反应、末梢神经炎、骨髓抑制、肝肾功能损伤、神经毒性反应等。随着相关药物的不断推陈出新,骨髓抑制、消化道反应等都有了一定的改善,但是预防以及治疗化疗引起的末梢神经炎、神经毒性反应等仍然缺乏有效的治疗方法[2-3]。中医学目前并未发现关于神经毒性反应的记载,但神经毒性反应常见有肢体麻木、感觉异常甚至疼痛等症状,因此近年来的临床工作者将神经毒性反应所表现出的症状归于“血痹”范畴,而中医对“血痹”治疗则以灸为主[4-5]。督灸疗法作为一种将热辐射和药物作用结合的治疗方式,具有扶正祛邪、活血化瘀、散寒止痛疗效[6]。本研究在化疗后常规治疗基础上,采用督灸防治化疗后神经毒性反应,观察对神经毒性、细胞免疫和生活质量的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2019年1月—2019年12月上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科病房恶性肿瘤患者59例。将59例按照就诊先后顺序采用随机数字表法分为对照组(28例)和督灸组(31例)。对照组年龄74(62,81)岁,督灸组年龄73(61,83)岁。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究经上海中医药大学附属上海市中西医结合医院医学伦理委员会批准(2019-096-1)。

1.2 纳入标准

经影像学、病理活检明确诊断为恶性肿瘤患者[7];预计生存期≥6 周;卡氏行为状态(Karnofsky performance status, KPS)评分≥60分;年龄18～80岁;符合化疗指征,且拟进行化疗,并使用含有紫杉醇类、奥沙利铂、诺维本类对周围神经有影响的化疗方案的患者;可耐受督灸治疗者。

1.3 排除标准

严重的全身性疾患或肝肾系统疾病或精神疾病者;妊娠、哺乳期者;合并免疫系统疾病或严重感染者。

2 治疗方法

2.1 对照组

采用常规化疗及化疗并发症预防等治疗。紫杉醇(国药准字H20084033,海南全星制药有限公司),130 mg/m2注入500 mL生理盐水静脉滴注;奥沙利柏(赛诺菲圣德拉堡民生制药,国药准字J20100064,50 mg/瓶)130 mg/m2加入250～500 mL 5%葡萄糖溶液中,静脉滴注2 h。每隔21 d用药1次,1次为1个疗程,持续完成4个疗程。

2.2 督灸组

在对照组基础上加用督灸治疗。化疗当天行督灸治疗,患者俯卧于治疗床上,露出大椎至腰俞的督脉端,常规消毒后涂抹姜汁并均匀撒督灸粉(组成为黄芪10 g,肉桂10 g,丁香10 g,附子6 g,桂枝10 g,干姜10 g,鸡血藤15 g,牛膝10 g等,粉碎过100目筛),使之呈线条,将桑皮纸敷盖在督灸粉上,姜泥铺在桑皮纸中央,压实,泥底宽5 cm,高2 cm,顶宽4 cm,在姜泥上置三棱锥形艾炷或均匀铺敷艾绒,点燃艾炷或艾绒的上、中、下3处;烧透第1炷换第2炷,点燃上、中、下及1/4处;燃毕换第3炷,点法同第1炷,任其自燃自灭;灸完3壮后取下姜泥,用毛巾轻轻擦净灸后药泥及艾灰。每次治疗30 min,共治疗7 d,连续治疗2个疗程。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 神经毒性

参照抗肿瘤药物毒副反应的分度标准及奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准[8]分为0～4度,分级越高,神经毒性越强烈。

3.1.2 KPS评分[9]

评分包含患者死亡症状、自理能力、不良症状、体征等,分值越低,患者健康状况越差,若低于60分,许多有效的抗肿瘤治疗就无法实施。

3.1.3 细胞免疫水平

取患者外周静脉血,使用酶联免疫吸附测定法检测,免疫细胞浓度使用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度,通过标准曲线计算样品中人CD4﹢T细胞、CD8﹢T细胞和NK细胞水平。

3.2 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行统计学分析。等级资料比较采用秩和检验方法;符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两样本均数比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 两组治疗前后神经毒性分级比较

治疗前,两组患者神经毒性分级比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,两组神经毒性分级比较差异有统计学意义(P＜0.05),对照组神经毒性分级结果中≥2 度患者数量多于督灸组。详见表1。

表1 两组治疗前后神经毒性分级比较 单位:例

3.3.2 两组治疗前后KPS 评分比较

治疗前,两组KPS 评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,督灸组KPS 评分显著升高(P＜0.05),且高于对照组(P＜0.05)。详见表2。0.05。

表2 两组治疗前后KPS 评分比较(±s) 单位:分

表2 两组治疗前后KPS 评分比较(±s) 单位:分

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 28 75.00±7.05 77.14±5.34督灸组 31 76.77±5.99 82.25±6.161)2)

3.3.3 两组治疗后细胞免疫指标比较

治疗前,两组CD4﹢T 细胞占比、CD8﹢T 细胞占比、CD4﹢/CD8﹢比值和NK 细胞占比比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,督灸组患者CD4﹢T 细胞占比和NK细胞占比升高(P＜0.05),CD8﹢T 细胞占比无明显变化(P＞0.05),CD4﹢/CD8﹢比值明显升高(P＜0.05);两组CD4﹢T 细胞占比、CD8﹢T 细胞占比和CD4﹢/CD8﹢比值比较差异无统计学意义(P＞0.05),督灸组NK 细胞占比高于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗后细胞免疫指标比较(±s)

表3 两组治疗后细胞免疫指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05。

组别 例数 CD4﹢T 细胞占比(%) CD4﹢T 细胞占比(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 40.15±10.96 40.04±12.69 29.89±10.66 27.51±10.04督灸组 31 38.66±9.88 43.32±9.431) 28.34±9.45 26.76±8.25组别 例数 CD4﹢/CD8﹢比值(%) NK 细胞占比(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 1.60±0.97 1.67±0.81 16.42±8.50 18.22±10.45督灸组 31 1.57±0.75 1.81±0.781) 14.96±9.89 19.91±12.231)2)

4 讨论

化疗药物所致的周围神经病变末梢神经炎临床症状主要表现为四肢末端麻木、感觉减退、疼痛、感觉异常,部分患者出现肌肉痉挛、肌肉无力、肌痛等症状。多数在治疗早期出现,也就是在化疗的第1周期和第3周期之间(1～12个周期方案不等),疼痛的最高峰发生在治疗近3个月时[10]。患者的感觉异常和体征异常,使患者面临减低化疗药物剂量甚至停药的困境,同时对患者的心理、生理和生活质量都产生影响,并由此可能影响治愈或是延缓有效化疗方案的实施。据不完全估计,化疗引起的周围神经毒性反应影响了近1/3接受化疗的患者;且有研究显示,紫杉醇引起的周围神经毒性反应的发生率为30.1%,如美国东部协作组织的E1199试验报道在4 554例紫杉类方案的化疗中引起的神经病变发生率为16.9%,以2～4度病变为主,3度以上占28.3%[11-12]。发生神经病变的中位时间为第1次接受紫杉类治疗后的3.0个月。3～4度周围神经毒性是紫杉类药物的剂量限制性毒性反应,并可延缓患者总治疗时间。紫杉醇、奥沙利铂作为极其常用的化疗药物易引发周围神经毒性,但国际上仍没有指南推荐的治疗建议和确切的治疗药物,目前对1～2度神经毒性未予特殊处理,3～4度神经毒性则主要通过延期化疗或减少化疗剂量而等待患者自行恢复。临床上目前应对化疗相关性神经毒性的药物多为营养神经的甲钴胺等,其效果也相当有限。

研究表明,基于经络理论的针灸治疗可以改善周围神经的微循环和组织代谢,促进神经的损伤修复,并对机体功能具有多层次、多水平、多靶点的调节作用[13-14]。本研究结果显示,治疗后两组神经毒性Levi分级表现出差异性,对照组神经毒性Levi分级结果中2度患者数量相比于督灸组明显更多,对照组患者神经毒性比督灸组患者更严重,该结果表明,在化疗后常规治疗基础上,采用督灸治疗化疗后的神经毒性反应可有效缓解患者神经毒性情况,降低Levi分级;治疗后督灸组KPS评分明显优于对照组,督灸组的KPS评分与治疗前相比有所提高,该结果表明,在化疗后常规治疗基础上,采用督灸的治疗方法可有效提高化疗后神经毒性反应患者的生活质量。同时,治疗后督灸组患者CD4﹢T细胞占比升高,CD8﹢T细胞占比无明显变化,CD4﹢/CD8﹢比值升高,且NK细胞占比升高,该结果表明,在化疗后常规治疗基础上,督灸能够有效改善化疗后患者免疫水平,提高患者机体免疫力。

化疗所致毒性反应及免疫抑制属中医学“血痹”“癥瘕积聚”范畴。“血痹”首次出现于《灵枢九针》:“邪入于阴则为血痹。”中医学认为,其病机在于化疗后患者正气不足,外邪入侵以致气凝血瘀,气血亏虚以致气血运行受阻,气虚血亏,筋脉失养,不荣四末而出现感觉异常、四肢疼痛、手足麻木等临床症状。而作为一完整的疾病,则出现于张仲景的《金匮要略》。《金匮要略·血痹虚劳病》指出:“血痹病……以脉自微涩,在寸口,关上小紧,宜针引阳气,令脉和紧去则愈。”同时,中医学将化疗后患者免疫功能降低归于“血虚”“虚劳”等范畴。《素问·示从容论篇》:“肝虚、肾虚、脾虚,皆令人体重烦冤。”认为其病机在于患者先天不足,加之化疗药物引起气血损耗,损伤患者肝肾脾脏器,以致肝肾失运,脾虚体弱则外邪易侵,进而表现为免疫力降低。因此,对于化疗患者术后神经毒性及免疫功能的治疗,中医学认为应行扶正祛邪、活血化瘀、养肝、益气、补肾、健脾方案。督灸又称“督脉灸”“铺灸”,属于隔物灸的一种,是指在督脉的脊柱段施以“隔药灸”并使之发泡的一种独特施灸方法,具有施灸面积广、艾炷大、时间长、火力足、温通力强的特点,作用胜过一般灸法[15]。督灸疗法综合了艾的药物作用和热的作用,将艾的温通经络、活血化瘀、扶助正气、散寒止痛作用发挥到极致[16]。此外,督脉灸作为一种中医经典药物外用治疗方式[17-18],通过艾灸热辐射效应,促进患者皮肤毛孔张开,可直接通过皮肤吸收药物有效成分[19-20]。本次督脉灸使用黄芪、肉桂、丁香等作为对症药物,其中黄芪补中益气,扶正祛邪;肉桂补火助阳,温通经脉,健脾补肾;丁香温中降逆,暖肾养肝;附子回阳救逆,补火助阳;桂枝辛温解表,温经通阳;干姜回阳通脉;鸡血藤行血补血,舒筋活络;牛膝补益肝肾,逐瘀通络。诸药共行,奏扶正祛邪、活血化瘀、补血通络、养肝、益气、补肾、健脾之功。从而缓解患者化疗后神经毒性症状,提高患者免疫功能。同时,现代药理学证实,方中黄芪能通过对钙信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、Pl3K信号相关通路和MAPK等信号通路发挥协同调节作用,提高患者机体免疫功能[21]。肉桂、附子等具有抗炎、抗菌等药理效果[22]。干姜可通过抑制患者5-羟色胺合成及延髓色氨酸羟化酶水平缓解患者化疗恶心、呕吐等不良反应[23-24]。由此,结合现代药理学及中药学药理,督灸可缓解化疗患者神经毒性反应,提高患者免疫功能。

综上所述,在化疗后常规治疗基础上,使用督灸治疗方法能够有效降低患者神经毒性反应,提高患者免疫功能,改善生活质量。