房水炎性因子在糖尿病性黄斑水肿发病机制中的研究进展

牛欢 丛晨阳

1威海市中心医院眼科，威海 264400；2山东中医药大学附属眼科医院，济南 250002

糖尿病性视网膜病变（DR）是导致糖尿病患者视力下降的重要原因［1］。在全球范围内，20～79岁的糖尿病患者中，有6.8%的患者可出现糖尿病性黄斑水肿（DME）［2］。随着我国糖尿病患病人数的逐年增加，DME必将给糖尿病患者造成严重的视力损害和沉重的经济负担。DME的发病机制复杂，主要是由于血视网膜屏障被破坏，血管通透性增加，体液和血清大分子在细胞间隙积聚，导致了视网膜水肿和黄斑功能障碍［3］。研究发现，DME是由炎症因子和血管内皮生长因子（VEGF）介导的，两者的作用是相互关联的。玻璃体内注射抗VEGF药物已经成为治疗晚期DR的常用疗法［4］。大量抗VEGF治疗DME的临床试验证明眼内注射抗VEGF药物比激光治疗在保存和改善DME患者视力方面有较好的效果。然而，大约50%的DME患者接受抗VEGF治疗无明显效果［5］。由此说明，在DME的发病机制中，其他分子和机制可能独立或与VEGF联合作用，其中炎性因子是最重要的参与者之一。炎症在DME的发病机制中起着至关重要的作用，涉及多种趋化因子、细胞因子和生长因子［4-6］。大部分分泌到玻璃体的蛋白质弥散到房水中，因此，房水中某一蛋白的浓度可以反映其在玻璃体和视网膜中的水平。房水中炎性因子的水平与DME的严重程度密切相关［6］。本文就房水中炎性因子在DME发病机制中的作用进行综述。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α是最重要的促炎因子之一，由外周组织和脂肪细胞等多核巨细胞产生的介质，与免疫介导、心血管和肿瘤疾病有关。它与胰岛素抵抗、糖尿病和糖尿病的进展有关［7］。TNF-α发挥多种生物学作用，包括黏附分子的上调、增殖、分化和细胞凋亡，被认为与DR和眼内炎症的发病机制等密切相关。TNF-α增加白细胞对视网膜内皮细胞的黏附并且增加血-视网膜屏障的通透性，加速DME的发生发展，其机制可能是核因子ΚB上调了TNF-α的表达，上调的TNF-α导致细胞间黏附分子-1介导的内皮细胞黏附和内皮功能障碍。既往研究指出，TNF-α能促使视网膜组织血管内皮细胞产生功能紊乱现象，并且诱导其凋亡［8］。Hassan和他的团队在2017年通过链霉菌素诱导的糖尿病大鼠模型研究了Kir4.1通道的表达，研究发现，TNF-α水平升高会损伤Kir4.1通道，导致视网膜Müller细胞功能障碍［9］。荟萃分析结果证明，TNF-α是诊断DR的候选生物标志物［10］。

单核细胞趋化蛋白（MCP）-1

MCP-1由76个氨基酸组成，其中4个是半胱氨酸残基，是由平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞等产生的趋化因子，其可与受体CCR2结合生成G蛋白并激活磷脂肌醇-3及磷脂酶C，促使细胞内钙离子增加，并在机体信号转导中起重要作用［11］。MCP-1是CC趋化因子家族的成员，不仅参与机体炎性反应且可以促进病理性新生血管增生及发育，在糖尿病相关的视网膜炎症中发挥重要作用［12］。慢性高血糖和细胞损伤刺激视网膜色素上皮细胞、内皮细胞和Müller胶质细胞分泌MCP-1。MCP-1主要参与代谢紊乱、糖尿病和炎症的调节。玻璃体内MCP-1水平可与视网膜损伤程度相关，并可作为DR的有效生物标志物［13］，MCP-1的上调和多态性与糖尿病患者的DR有关［14］。

转化生长因子-β（TGF-β）

TGF-β是转化因子家族的一员，具有免疫调节活性，促进血管生成和软骨形成［15］。TGF-β在细胞内作为前体蛋白产生，在分泌前经过修饰。C端蛋白区域从N端部分的分裂是该蛋白常见的胞内修饰之一。C端是不活跃的，没有任何生物活性，而N端部分是TGF-β的一种活性形式。这种活性形式是促凋亡细胞外基质蛋白，参与细胞生长、发育、修复、宿主免疫、炎症、软骨和细胞-胶原相互作用中的内皮骨形成。TGF-β广泛表达，具有复杂的多因子活性［16］。Khuu等［17］的研究表明TGF-β水平的显著升高与增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）的进展有关。

白细胞介素（IL）

1.IL-6

IL-6是一种源于淋巴细胞、非淋巴细胞、单核-巨噬细胞的多功能细胞因子，其在宿主抵抗感染和组织损伤等环境应激方面起着关键作用［18］。IL-6由单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞在刺激Toll样受体（TLRs）后迅速产生，TLRs能够识别不同的病原体相关分子模式和危险相关分子模式，如来自氧化应激的分子模式［19］。IL-6信号通路参与内皮细胞功能障碍和血管炎症，在DR等炎性眼病的发病机制中发挥重要作用［20-21］。眼内IL-6水平与多种视网膜病变中黄斑水肿的严重程度相关，包括DR、DME、视网膜静脉阻塞和葡萄膜炎［22］。一些证据表明，通过直接或间接影响血管内皮细胞，IL-6是VEGF介导的炎症性血管渗漏的重要中介［23］。IL-6的水平升高，可能直接导致血-视网膜屏障的通透性增加，最终导致DME。研究表明，DME患者随机接受0.5或2.0 mg雷珠单抗治疗并收集房水样本，房水中IL-6水平在基线时升高的患者与那些房水中IL-6水平最初较低的患者相比，预后视力更差。这些数据表明，房水中IL-6浓度可能对预后有指导意义，可能是抗VEGF治疗疗效不佳的生物标志物［24］。

2.IL-8

IL-8是促炎趋化因子，是CXC趋化因子家族的成员，被认为是中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的重要激活剂和化学引诱剂，也是新生血管生成的重要媒介［25］。IL-8被认为是慢性炎症的主要参与者，它对黄斑稳态的破坏会导致视网膜厚度的变化进而导致严重的黄斑水肿。眼内缺氧诱导内皮细胞和胶质细胞合成IL-8，与缺血性视网膜疾病患者的新生血管相关。在晚期DR患者（例如DME患者）的眼内液中发现IL-8水平升高［26］。IL-8与DR引起的黄斑水肿严重程度呈正相关，表明IL-8在DME的发展中发挥着重要作用［27］。有报道称，房水中IL-8浓度与玻璃体腔贝伐单抗低反应性相关［28］。

3.IL-1β

IL-1β是一种多功能促炎细胞因子，促进白细胞的募集和组胺的释放，通常在应对感染、组织损伤或免疫挑战时产生［29］。除了其强大的促炎能力，IL-1β也可诱导新生血管生成，IL-1β和VEGF在内皮细胞中表达相互上调，共同促进新生血管生成［30］。研究发现，DME患者眼内液中IL-1β水平增加［31］。IL-1β除了可导致血管渗漏外，还可导致血管退化和神经退行性病变，是DME治疗和早期预防的突出靶点［32］。

干扰素诱导蛋白-10（IP-10）

IP-10是由γ干扰素诱导产生的CXC类趋化因子，可趋化Th1多种细胞并介导机体多种炎性反应。IP-10作为一种较差的中性粒细胞趋化剂和激活剂，可能发挥抑制炎性反应的功能。IP-10选择性地吸引活化的T淋巴细胞，而T淋巴细胞是唯一表达趋化因子受体CXCR3的炎症细胞，并介导糖尿病患者视网膜黄斑病变［33］。Dong等［34］发现IP-10的T等位基因是DR的保护因子，为评估DR的风险提供了遗传证据，IP-10作为DR的保护生物标志物具有独特的作用。这表明IP-10是一个很有前途的生物标志物，但可能不是决定DR进展的主要因素。他们的发现揭示了遗传易感性，而IP-10也可能成为一个很有前途的治疗靶点。

整合素

整合素是一种异源二聚体受体，包括存在于24种不同的受体中的非共价相互作用α（18种）与β的组合（8种）子单元。整合素家族是细胞黏附受体，介导细胞到细胞和细胞到细胞外基质的相互作用。它们参与各种生物活动，如细胞分化、黏附、形态、迁移、运动、侵袭、增殖和存活等，并与血管渗漏、炎症、新生血管、炎症和纤维化等各种病理过程相关［35］。整合素是通过两个跨膜糖蛋白α和β亚基的非共价结合形成的。这些黏附分子介导了白细胞与血管内皮细胞的相互作用，并长期参与了糖尿病相关眼病的发病机制［36］。整合素异源二聚体被认为参与DME的病理生理过程，包括血管生成、炎症和血管通透性的病理途径［37］。抑制这些整合素的异源二聚体和涉及DME的相关细胞相互作用可能会改善这类临床疾病。

小 结

DME是一个全球性的公共健康问题，造成了严重的健康损害和沉重的经济负担。目前，抗VEGF药物是治疗DME的重要疗法，但单一抗VEGF治疗存在局限性。类固醇药物也是治疗的重要方法，但是存在较多的并发症。炎性因子相互影响共同构成复杂的细胞因子调控网络。多种炎性因子的研究有助于揭示DME发病机制中的重要环节，为新型药物的研发提供了更多的可能，为DME的早期防治及临床诊疗提供新思路和新靶点。

作者贡献声明牛欢：起草文章，行政、技术或材料支持；丛晨阳：对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导