MRI 影像组学在混合型肝癌与肝内胆管细胞癌鉴别诊断中的应用

夏金菊，王添艺，蔡权宇，陈雪，宋凯荣，刘婉敏，喻慧

东方肝胆外科医院影像医学与核医学科，上海 201800；*通信作者 夏金菊 xiajinju2022@163.com

肝癌居全球致死性癌症第2位。原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PLC）依据病理分为肝内胆管细胞癌、肝细胞肝癌、混合型肝癌，其中肝内胆管细胞癌的发病率仅次于肝细胞肝癌，而混合型肝癌最为罕见，但预后生存最差[1]。肝细胞肝癌与肝内胆管细胞癌常可通过血液学指标、常规MRI予以鉴别，但肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的常规影像表现较为相似，术前仅通过临床症状、血清标志物、常规影像学特征很难鉴别[2]。MRI已广泛用于PLC的诊断与分析，肝脏MRI图像中隐含诸多肉眼无法观察到的纹理信息，这些信息与肿瘤组织的生物学特性、显微结构密切相关[3]。影像组学基于正常组织与肿瘤组织的异质性，从影像图像中高通量提取出大量高级、定量的组学特征，可更好地诊断和鉴别各类病变组织[4]。目前，关于MRI影像组学鉴别诊断肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的报道较少，本研究拟探讨肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的MRI影像组学特征，旨在丰富临床证据，为术前准确鉴别PLC病理分型提供有效信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019年2月—2022年2月东方肝胆外科医院收治的PLC。纳入标准：手术病理明确诊断为肝内胆管细胞癌或混合型肝癌，且为单发病灶；行肝脏T2WI、扩散加权成像（DWI）及表观扩散系数（ADC）MRI，MRI图像资料完整。排除标准：MRI检查前接受穿刺活检；检查前接受局部或全身相关治疗（放疗、化疗、外科手术等）；MRI图像伪影严重，影响判断；检查前接受动脉栓塞或其他手术治疗；病灶过小（最大径≤5 mm）不利于纹理特征提取。共312例PLC纳入研究，男253例，女59例，年龄30～79岁，中位年龄59.65（48.32，65.07）岁；肝内胆管细胞癌224例，混合型肝癌88例。

1.2 方法

1.2.1 MRI检查 使用GE Signa HDXT 3.0T MR仪、Philips Achieva 3.0T双梯度超导高场MR仪，16通道相控阵腹部线圈。扫描序列：正反相位T1WI，TR 4.06 ms，TE 1.2 ms，层厚5 mm，层距2 mm；轴位T2WI，翻转角90°，激励2次，TR 4 000～8 000 ms，TE 80～90 ms，层厚6 mm，层距2 mm，视野380 mm；轴位DWI，翻转角90°，激励4次，TR 7 500 ms，TE 60 ms，b值1 000s/mm2，层厚7 mm，层距1 mm，视野315 mm，FEPI factor 53。扫描获得图像后传输至后处理工作站得到ADC图。

1.2.2 图像分析 对获得的T2WI、DWI和ADC图像（图1），选取病灶最大截面保存并导入MaZda 4.6软件。对图像做标准化灰阶处理，由2名放射科高年资医师手动勾画感兴趣区（ROI）。使用AK 3.0.0软件对各序列图像勾画的ROI做高通量影像组学特征提取，包括统计直方图特征、形态特征、不同移动方向（0°、45°、90°、135°）及不同移动步长（1、4、7）下灰度共生矩阵特征、灰度游程特征、灰度区域大小矩阵特征及基于灰度共生矩阵的哈拉利克特征。

图1 男，65岁，混合型肝癌。T2WI病灶呈高信号，边界清，形态欠规则（A）；T1WI病灶呈混杂高信号，边界清，形态欠规则（B）

按照2∶1分为训练集208例与验证集104例，采用orange数据挖掘组件建立预测模型并用于训练集和验证集，对临床模型、影像组学模型、综合模型进行观测和比较。

1.3 统计学方法 使用SPSS 23.0、R 3.7.0软件，计数资料以例或百分比表示，两组数据比较采用χ2检验；计量资料以±s表示，两组数据比较采用t检验。使用非条件Logistic回归模型分析混合型肝癌发生的影响因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积（AUC），经Logistic回归分析建立预测模型，AUC值比较采用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的一般信息及病理特征 肝内胆管细胞癌与混合型肝癌在分化程度、肿瘤最大径、淋巴结转移及邻近器官侵犯方面差异均无统计学意义（P＞0.05）；在性别、年龄、合并乙型病毒性肝炎及肝硬化方面差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 肝内胆管细胞癌与混合型肝癌患者的一般信息及病理特征比较

各癌种组内比较：各癌种训练集样本与验证集样本比较，一般信息及病理特征差异均无统计学意义（χ2/t=0.005～1.622，P均＞0.05）。

2.2 混合型肝癌发生的影响因素 建立非条件Logistic回归模型，以混合型肝癌发生情况为应变量，赋值混合型肝癌=1，肝内胆管细胞癌=0。以前述单因素分析（表1）中P＜0.10的指标/因素为自变量。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。结果可见：性别、乙型病毒性肝炎、肝硬化等3指标/因素是混合型肝癌发生（即鉴别肝内胆管细胞癌和混合型肝癌）的显著影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 混合型肝癌发生的影响因素

2.3 混合型肝癌诊断模型的建立

2.3.1 临床模型 使用训练集样本，以混合型肝癌组为阳性样本（n=59），肝内胆管细胞癌组为阴性样本（n=149），建立Logistic回归-ROC诊断临床模型。以上述Logistic回归结果建立风险评估模型，以Logit（P/1-P）=-0.167 +0.509×性别+0.860×乙型病毒性肝炎+0.268×肝硬化，作为联合应用的虚拟概率量指标，再行ROC分析（组段法）。结果可见：由性别、乙型病毒性肝炎、肝硬化3个指标建立的临床模型：其阈值为1.470（有常数项），AUC为0.821，见图2、表3。

表3 3种混合型肝癌发生的诊断模型在训练集的效能比较

图2 混合型肝癌发生的诊断模型的ROC曲线

2.3.2 影像组学模型 从训练集中共提取322个影像特征参数，LASSO降维并做去冗余处理后获得20个影像特征。通过特征信息增益率、reliefF算法值、gini系数对各序列特征信息进行评分、排序，筛选出评分前10名的特征参数为建模所用特征，包括能量、峰度、标准差、方差、全角相关性、90°相关性、短行程优势、长行程优势、逆差距和惯性。经回归分析构建鉴别混合型肝癌与肝内胆管细胞癌的影像组学模型。

模型的建立方法同2.3.1部分，其中有2个指标被回归过程剔除（方差、全角相关性），另8个指标被回归模型保留，其对应的虚拟概率量指标Logit（P/1-P）=0.202+0.252×能量-0.298×峰度+0.160×标准差-0.153×90°相关性+0.205×短行程优势+0.277×长行程优势+0.114×惯性。后继续行ROC分析（组段法）。结果可见：由能量、峰度、标准差、90°相关性、短行程优势、长行程优势、逆差距和惯性等8个特征参数建立的影像组学模型：其阈值为0.637，AUC为0.806，见图2、表3。

2.3.3 综合模型 模型的建立方法同2.3.1部分，其对应的虚拟概率量指标Logit（P/1-P）=-0.155+0.627×临床模型+0.419×影像组学模型。后继续行ROC分析（组段法）。结果可见：由临床模型和影像组学模型联合应用建立的综合模型阈值为0.891，AUC为0.923，并且综合模型的AUC大于其他2个模型（P＜0.05），见图2、表3。

2.4 3种模型的效能验证 使用验证集样本，以混合型肝癌组为阳性样本（n=29），肝内胆管细胞癌组为阴性样本（n=75），同2.3.1部分，分别建立临床模型、影像组学模型、综合模型的验证模型，其诊断效能见表4。验证集中，3个模型的AUC两两比较，差异均无统计学意义（综合模型比临床模型、综合模型比影像组学模型、临床模型比影像组学模型：Z=0.658、0.572、0.943，P均＞0.05）。

表4 3种混合型肝癌发生的诊断模型在验证集的效能比较

3 讨论

不同病理类型PLC在治疗方式、预后效果方面存在显著差异，相关文献显示混合型肝癌患者的中位生存期明显比肝内胆管细胞癌患者更短[5]。由于混合型肝癌同时含有胆管细胞癌和肝细胞肝癌的成分，理论上其常规影像学表现应兼有胆管细胞癌和肝细胞肝癌的特征，可见动脉期强化、门静脉期廓清，也可见渐性延迟强化区[6-7]。而临床中混合型肝癌的上述典型影像特征仅在少数病例中可见，部分以肝细胞肝癌为主要成分的混合型肝癌，其影像特征常更偏向于胆管细胞癌，增加了术前鉴别肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的难度。影像组学是一种定量分析法，能从庞杂的影像体素中提取出异常组织的各种特征（灰度、形状、纹理等），从而为临床诊断、预后评估提供更多可靠信息[8-10]。周榴等[11]研究显示多模态超声影像组学可为PLC的诊断、鉴别诊断及预后评价提供有价值的信息。姜宇晴等[12]通过肝胆期肝实质MRI的放射组学分析发现其对病毒性肝炎肝硬化患者发生小肝癌的预测效能较高。

本研究通过影像组学方法从MRI图像中提取了10个PLC影像特征参数，涉及直方图（能量、峰度、标准差和方差）、共生矩阵（短行程优势、长行程优势、逆差距、惯性）、纹理特征（全角相关性、90°相关性）多个类型。其中直方图为图像灰度级参数，以定量方式描述肿瘤生物指标分布[13]。共生矩阵主要为空间依赖与周围环境关系上的影像像素。本研究选取的10个影像组学特征参数反映了肝内胆管细胞癌与混合型肝癌在图像灰度值分布、空间异质性及纹理特征方面存在明显差异。本研究结果显示，MRI影像组学模型鉴别诊断肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的AUC均在0.8以上，与张加辉等[14]的报道相符，表明MRI影像组学在鉴别PLC病理分型方面有较高的应用价值。这可能是因为各影像组学特征参数能够从不同方面反映图像异质性，发现一些常规影像学检查不易发现的特征，并且影像组学作为定量参数，不会受到主观分析、专业水平及传统医学影像解释的干扰与限制，评价结果更为客观、真实。

本研究通过分析临床一般资料及病理信息发现肝内胆管细胞癌与混合型肝癌在性别、年龄、合并乙型病毒性肝炎及肝硬化方面存在显著差异，多因素分析显示男性、合并乙型病毒性肝炎、肝硬化是混合型肝癌的危险因素，与相关报道[15-16]相符。根据混合型肝癌危险因素建立临床模型鉴别诊断肝内胆管细胞癌与混合型肝癌，模型的AUC也在0.8以上，与影像组学的AUC相近，而与金玉梅等[17]报道的影像组学模型鉴别诊断肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的AUC低于临床模型的结果不相符，这可能与前述研究为CT影像组学，而本研究为MRI影像组学有关。鉴于混合型肝癌中仍含有胆管细胞癌成分，单独的影像组学特征可能有一定重叠，可考虑将临床模型与影像组学模型相结合，提高鉴别效能[18-20]。本研究显示，综合模型的AUC大于临床模型及影像组学模型，诊断准确度明显提高，表明加用影像组学特征能够有效提高临床危险因素对肝内胆管细胞癌与混合型肝癌的鉴别能力。

值得注意的是，本研究作为回顾性研究，病例选取可能有一定局限，并且混合型肝癌的样本量较小，可能增加研究结果的偏倚。

总之，MRI影像组学对肝内胆管细胞癌和混合型肝癌有较高的鉴别诊断价值，影像组学与临床危险因素配合应用可进一步提高鉴别诊断的准确性，从而为临床治疗决策的制订提供指导。