癌症病人放疗期间放射性皮炎的影响因素调查

程方方，朱欢欢，贾朝朝，闫 荣*，林雨婷，丁 敏，孟祥敏

1.山东省肿瘤防治研究院（山东省肿瘤医院），山东 250117；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院）

最新数据显示，2020年全球新增癌症病例达1 930万例，癌症死亡人数近1 000 万例，且呈上升趋势，据估计，2040 年 将 升 至2 840 万 例，比2020 年 增 长47%[1]。放疗(radiation therapy，RT)是癌症病人的主要临床治疗方法之一，其通过高能射线电离作用直接和间接破坏癌细胞和肿瘤组织，有助于控制局部肿瘤病灶，防止肿瘤病灶远处转移[2]。研究表明，约70%的癌症病人需接受放疗，甚至浸润性癌姑息性手术后都建议进行系统放疗[3]。然而，放疗在改善癌症病人预后、降低其复发率和死亡率的同时也破坏了病人的正常细胞和健康组织，诱发一系列并发症，如放射性皮炎、骨髓抑制、感染等[4-5]。其中放射性皮炎是放疗最常见的并发症[6-7]。研究指出，85%～95%的病人在放疗过程中会出现不同程度的皮肤损伤[4-5]。表现为皮肤微血管系统损坏，增加组织缺氧和纤维化风险，并激活炎症级联反应，导致急性和慢性皮肤变化，如急性红斑和脱屑、慢性皮肤萎缩、毛细血管扩张等，进一步诱发放射部位伤口形成、免疫功能丧失和感染，严重情况下会导致治疗中断或辐射剂量减少，甚至会诱发癌变，给病人带来巨大的心理压力和经济负担，影响病人的治疗效果和生存质量[5,8-9]。因此，管理放疗引起的皮肤损伤是癌症治疗和护理的重要内容，掌握放射性皮炎发生的危险因素是进行科学、有效管理的前提。有研究指出，肿瘤分期、年龄、体质指数（BMI）、慢病史、个体辐射敏感性、放射总剂量等是癌症病人放射性皮炎的影响因素[10-11]，但研究对象多为鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌病人，且内容具有不一致性。因此，本研究通过对癌症病人进行多中心、大样本的现状调查，以期明确癌症病人放疗期间发生放射性皮肤损伤的危险因素，为进一步管理放射性皮肤损伤提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法，选取2021 年6 月—2022 年5 月山东省3 个城市（济南、临沂、青岛）的5 所三级甲等医院内接受放疗的癌症病人为研究对象。纳入标准：年龄≥18 岁；经病理学诊断为癌症；目前正进行肿瘤放疗；知情同意并自愿接受调查。排除标准：病人肝、肾功能不全；患有其他皮肤病；语言、意识障碍等不能配合调查者。

1.2 确定调查内容

1.2.1 文献回顾

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、OVID、MedLine、Web of Science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)中有关癌症病人放射性皮炎影响因素的相关研究，中文数据库以“*癌症/*肿瘤”“*放射性皮炎/皮肤损伤”“影响因素/危险因素/*因素/影响/现状/调查”为检索词，外文数据库以“cancer、/tumor*”“radiation dermatitis/skin lesions”“influencing factor/risk factor/situation”为检索词。采用MeSH 主题词、自由词以及布尔逻辑运算符连接词结合的方式进行检索，筛选文献，提取资料。

1.2.2 专家咨询

研究组成员根据文献回顾初步拟定研究设计和评价指标，并进一步通过专家咨询明确研究设计和评价指标。本研究共咨询专家7 人，其中博士1 人，硕士3人，本科3 人，均从事癌症相关诊疗和护理工作≥10年。最终确定本研究的调查内容，包括研究对象的基本信息（性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、BMI、合并慢性病）、疾病相关信息（疾病类型、肿瘤分期、放疗同步其他治疗、累计放射剂量）、放射部位相关信息（皮肤部位、皮肤褶皱情况、放疗前是否存在皮肤损害、放疗期间是否局部涂擦药物、皮肤敏感性）。

1.3 评价指标

1.3.1 放射性皮炎

采用美国放射肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)对放射性皮炎的划分标准，即依据放射部位皮肤损伤程度分为5 级（0～Ⅳ级）[12]。0 级：皮肤基本无变化；Ⅰ级：皮肤出现滤泡样、暗淡的红斑/干性脱皮/毛发易脱落/出汗量减少；Ⅱ级：皮肤有触痛感，出现明显红斑，片状湿性脱皮，中度水肿；Ⅲ级：出现除皮肤皱褶处之外的融合性、湿性脱皮，重度水肿；Ⅳ级：溃疡、出血、组织坏死。级别越高，代表病人皮肤损伤越严重[13]。戈瑞（Gy）[14]简称“戈”，是物理量电离辐射能量吸收剂量的标准单位，即任何类型的辐射在1 kg 任何物质中被吸收的能量，1 Gy=1 J/kg，在医学领域用于描述放疗以及核医学中使用的辐射剂量单位。

1.3.2 皮肤褶皱情况

参考Fitzpatrick 等[15]的9 分皮肤皱纹分级标准划分癌症病人放射部位褶皱程度，1～3 分为Ⅰ级，4～6 分为Ⅱ级，7～9 分为Ⅲ级。Ⅰ级：有细皱纹，弹性组织轻度变形伴有皮肤纹路加重；Ⅱ级：皱纹为细至中等深度，皱纹数明显增多，有明显弹性组织变性和皮肤色素异常；Ⅲ级：有细至中等深度皱纹，数量较多，可伴有过多皮肤褶皱，有融合性弹性组织变性，有丘疹，或有菱形皮肤。

1.3.3 皮肤敏感性

参考李芸等[16]研究结果，采用视觉模拟尺测评癌症病人的皮肤敏感程度，模拟尺共有10 个刻度，均匀分布，两端分别为“0”和“10”，由研究对象根据自己的皮肤状况自行选择一个数字，其中0 分表示皮肤具有耐受性，1～3 分表示轻度敏感，4～6 分表示中度敏感，7～10 分表示重度敏感。

1.4 数据收集方法

研究者严格遵循纳入标准和排除标准选择研究对象，问卷收集者均通过统一培训，了解本研究的目的、意义及问卷发放和填写要求，问卷均采用面对面发放纸质版方式，采用统一指导语，及时向病人及家属解释，征得病人及家属知情同意后发放问卷，并进行现场回收，及时查看问卷内容填写是否完整，确保问卷信息的完整性，疾病相关信息部分由研究者通过查阅病人病历进行补充完善。本研究共发放问卷667 份，回收有效问卷667 份，有效回收率为100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理。符合正态分布的定量资料用均数±标准差（±s）描述，采用独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]描述,采用Mann-WhitneyU秩和检验。定性资料用频数、百分比（%）描述，采用χ2检验或Fisher 确切概率法。多因素分析应用Logistic回归分析。检验水准α=0.05，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 癌症病人一般资料

667 例癌症病人，年龄22～95[61.00（53.00，68.00）]岁，放疗阶段剂量1.8～90.0[30.00（20.00，40.00）]Gy，368 例癌症病人在接受放疗期间发生放射性皮炎，发生率为55.2%。详见表1。

表1 癌症病人一般资料（n=667）

2.2 单因素分析

根据是否发生放射性皮炎分为皮炎组368 例和非皮炎组299 例，两组一般资料比较见表2。

表2 皮炎组和非皮炎组癌症病人一般资料比较

2.3 多因素分析

2.3.1 共线性诊断

共线性诊断结果显示，癌症病人放射性皮炎发生单因素分析有统计学意义的变量均容忍度＞0.1，且方差膨胀因子（VIF）＜5。因此，自变量之间不存在明显的“多重共线性”，均可纳入进行多因素分析。详见表3。

2.3.2 Logistic 回归分析

以是否发生放射性皮炎（否=0，是=1）为因变量，将单因素分析中P＜0.05 的变量引入回归模型进行Logistic 回归分析，自变量赋值见表4，结果显示，放疗阶段总剂量、BMI、疾病类型、放疗前放射野皮肤是否存在皮肤损害、放疗期间是否局部涂擦药物、放疗皮肤部位、放射野皮肤褶皱情况、皮肤敏感性均是癌症病人在放疗期间发生放射性皮炎的独立危险因素（P＜0.05），详见表5。

表4 自变量赋值方式

表5 癌症病人放射性皮炎发生影响因素的Logistic 回归分析结果

3 讨论

3.1 癌症病人放疗期间放射性皮炎发生现状

本研究结果显示，癌症病人放疗期间放射性皮炎发生率为55.2%，低于相关研究结果[4-5]。原因可能是：1）癌症病人放射性皮炎发生包括急性放射性皮炎和慢性放射性皮炎[17]，急性放射性皮炎是指从放疗开始至结束后3 个月内发生的炎症反应，也是临床最常见的放射性皮炎类型，而慢性放射性皮炎潜伏期长，短则几个月，长可达数十年。本研究对象为正接受放疗的癌症病人，其放射性皮炎的发生情况仅包括在放疗期间存在的现象，且本研究的研究对象放疗程度具有不一致性，即放疗次数和累计放射剂量呈现不规律性。2）随着科学技术和医疗水平的快速发展，放疗技术得到广泛的发展和进步，如调强适形放疗（IMRT）[18]、立体定向适形放疗（SCRT）[19]以及质子治疗技术先后问世并不断发展完善。与常规放疗相比，SCRT 技术治疗可改善良性或低级别脑肿瘤病人神经认知和内分泌功能结果[19]。IMRT 的应用可减少正常组织的分次剂量，同时提高肿瘤靶区的分次剂量，在达到肿瘤靶区总放射剂量的同时正常组织也得到有效的保护，降低急性和晚期毒性的发生率，减少放疗相关并发症的发生[18]。3）“互联网+”的崛起和应用使放疗相关并发症的管控和宣教得到优化。病人和（或）家属可以通过多途径获取多形式的放射性皮炎防治相关信息，正确认知疾病有助于病人采取针对性预防措施，进一步避免或缓解症状的发生。

3.2 癌症病人放疗期间发生放射性皮炎的影响因素

3.2.1 病人个人因素

本研究结果显示，癌症病人的性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、合并慢性病不是其放疗期间发生放射性皮炎的影响因素（P＞0.05），BMI 是病人放疗期间放射性皮炎发生的独立影响因素，高BMI 会增加病人放射性皮炎发生的可能性。可能原因是：肥胖是机体代谢过剩的结果，代谢过剩则会导致脂肪细胞增加[20]，影响放疗摆位的精确性，甚至会中断治疗，影响治疗效果；脂肪组织的增加会促进白细胞介素6、白细胞介素1 的分泌，进而增加炎症细胞因子的表达，影响皮肤对放射损伤的抵御和修复能力[21]。

3.2.2 放疗部位皮肤相关因素

本研究结果显示，放疗前放射野皮肤是否存在皮肤损害、放疗皮肤部位、皮肤敏感性、放射野皮肤褶皱情况均是癌症病人放疗期间放射性皮炎发生的独立危险因素。原因可能是：皮肤是人体最大的器官，具有感知和计算能力，也是高能离子射线的第一接触者，皮肤的屏障功能有助于机体抵御外界环境压力源的侵害，促进机体内稳态的维持[22]。但皮肤屏障功能的发挥有赖于其结构的完整性、对内外环境刺激的耐受性。机体的皮肤耐受性和敏感程度具有个体差异性，皮肤的敏感程度越高，表示皮肤的自我调节能力越低，表现为对外界刺激的敏感性更高、反应程度更强。Kišonas等[23]研究指出，个体皮肤辐射敏感性是诱发急性放射性皮炎的危险因素，皮肤敏感程度越大，癌症病人在接受放疗期间发生放射性皮炎的概率越大，与本研究结果一致。但本研究中重度皮肤敏感病人共6 例，样本量小，差异不具有代表性，因此，未来的相关研究者应扩大样本量，进一步明确重度皮肤敏感对癌症病人放疗期间发生放射性皮炎的危险程度。不同部位的皮肤因该部位皮肤的褶皱程度、厚度、弹性等表现为不同程度的应激耐受性，皮肤褶皱等级高，意味着该部位的摩擦频率较高，易潮湿，难清理，增加癌症病人放疗期间放射性皮炎发生的可能性，与本研究结果一致。Lam等[24]报道，医生与癌症病人对放射性皮炎报告的结果存在不一致性，且以医生报告的高水准和病人报告的晚局部皮肤高萎缩较为显著。本研究中皮肤褶皱和皮肤敏感性判断依据具有一定的主观性，但目前针对皮肤褶皱程度和敏感性水平的评估缺乏客观的测评工具。因此，今后可开发评估工具，从医生和病人两个角度科学、客观评估皮肤，有助于正确判断癌症病人放射性皮炎的危险因素，给予针对性的预防和干预。

3.2.3 疾病及治疗相关因素

放射性皮炎是指皮肤受到一定剂量的电离辐射后所产生的一系列生物学效应。研究指出，急性放射性皮炎以确定的剂量依赖模式发展[25]。放射剂量总量是导致放射性皮炎发生的独立危险因素，即累计放射剂量越大，其发生放射性皮炎的可能性越大。原因可能是：放疗通过电离辐射发挥其治疗效果，而皮肤反复多次暴露于电离辐射环境中会使皮肤基底层细胞的新陈代谢紊乱，直接导致活性氧水平急剧升高，促进白细胞介素1、白细胞介素6、转化生长因子等的转录激活，进一步破坏机体真皮成纤维细胞，加重局部组织和细胞的损伤[26]。本研究结果显示，放疗组织补偿物的使用会影响癌症病人放射性皮炎的发生，但不是放射性皮炎发生的独立危险因素。可能原因是：组织补偿物的使用是通过调整病人放射野照射区域的组织厚度，增加其皮肤和皮下组织的放射剂量，进一步加重对皮肤和皮下组织的破坏作用，然而放疗组织补偿物的使用有助于放疗技术人员更好地限制放射野电离辐射剂量和为靶区推量，减少病人的放射剂量总量，对放射性皮炎的发生有一定程度的保护作用，提高放疗质量和效果。

本研究结果显示，病人疾病类型不同其放射性皮炎发生的风险不同。本研究中头颈部及颌面肿瘤病人在放疗期间发生放射性皮炎的风险最大。其可能原因是，疾病诊断不同意味着其诊疗方案存在着巨大的差异性，本研究中Ⅲ期、Ⅳ期病人占72%，头颈部肿瘤常给予根治性放疗，放射剂量相对较高，依据剂量依赖[25]，其引起的放射性皮炎发生率较高。头颈部及颌面部位皮肤褶皱级别较高、耐受性程度低，对外界刺激具有高敏感性。

3.2.4 辅助预防措施

放疗作为癌症病人最主要的临床治疗方式之一，放射性皮炎是其最常见的并发症，严重影响病人的治疗效果，加剧病人的痛苦和家庭负担[5-9]。本研究结果显示，放疗期间预防性地局部涂防护物可有效降低癌症病人放疗期间放射性皮炎发生的机会，与相关研究结果[27-31]一致。有研究指出，局部外用皮质类固醇可有效延缓头颈部癌症放射性皮炎的发作和进展，且瘙痒症状明显降低[27-28]。中医类药物，如局部涂抹金盏花，具有抗炎、抗真菌、抗氧化、促进血管生成等功能，有助于加强或修复皮肤屏障功能，降低放射性皮炎的发生率，减少放疗中断的次数[29]。诸晓璇等[31]研究显示，自黏性软聚硅酮薄膜敷料可以降低Ⅱ级以上放射性皮炎的发生率，有效改善病人放射野皮肤的各种不适感以及放疗引起的皮肤反应对日常活动的影响程度。目前，病人使用的辅助预防措施具有多样性，本研究未深入探讨不同防护措施对癌症病人放射性皮炎发生的保护程度，希望相关研究者展开进一步的探讨，使癌症病人放射性皮炎管理科学化、规范化和精细化。

3.2.5 其他

本研究结果显示，放疗部位暴露于日光下不会增加癌症病人在放疗期间放射性皮炎的发生风险。Vishlaghi 等[32]研究指出，阳光紫外线辐射一方面可以通过特征DNA 突变导致皮肤发生癌变，另一方面可以被7-脱氢胆固醇吸收到皮肤中，促进内源性维生素D的合成，调节抗癌作用。目前，对于日光射线对皮肤的作用尚不明确，需进一步验证。

4 小结

癌症放疗的综合性、复杂性决定了放射性皮炎防治任务的长期性和艰巨性。临床工作中医护人员常集中于癌症本身的诊治和护理，放射性皮炎等并发症未得到足够重视和管理。本研究结果发现，667 例癌症病人在放疗期间放射性皮炎发生率为55.2%，放疗阶段总剂量、BMI、疾病类型、放疗前放射野皮肤存在皮肤损害、放疗皮肤部位、放射野皮肤褶皱情况、皮肤敏感性均是癌症病人在放疗期间发生放射性皮炎的危险因素，放疗期间局部涂擦药物对预防癌症病人放射性皮肤的发生具有一定的保护作用。放射性皮炎的高发生率和其不良预后严重影响病人的诊疗和护理质量。本研究通过现状调查分析癌症病人在放疗期间放射性皮炎发生的影响因素，为制定癌症病人在放疗期间放射性皮炎管理策略提供理论依据。临床实践中应着重考虑对放射性皮炎发生影响较大的因素，在不影响其治疗的情况下，最大限度地缓解病人放射性皮炎相关不适症状，提升医疗和护理质量，促进临床症状管理的科学化、规范化、精细化，改善病人的生活质量。本研究仍存在一定的局限性，因癌症病人的具体放疗次数与病人对放疗的敏感性和耐受性有关，且放疗次数及放疗时间根据病人的治疗效果会有所调整，故本次研究对研究对象的放疗次数没有限制，未分析放疗次数及时间对病人放疗期间放射性皮炎的影响。因此，希望相关研究进一步探讨放疗次数、时间对癌症病人放射性皮炎发生的影响，明确不同防护措施对癌症病人放射性皮炎发生的保护程度。