YWHAE基因易位的高级别子宫内膜间质肉瘤1例

平措扎西,刘丽莎,万 双,索朗益西,王 冉,韩安家,丁 力

患者,40岁,因经量增多1年,加重1个月入院。入院后查血常规示:血红蛋白68 g/L。联合阴道彩超示:子宫增大,宫腔内见一混合回声包块,大小6.7 cm×6.9 cm×5.5 cm,肿块与子宫内膜分界不清。宫腔镜下见子宫内赘生物,遂行诊刮术。术后病理提示子宫内膜间质肿瘤,可疑子宫内膜间质肉瘤。鉴于病理检查结果,患者于全麻后行子宫全切及双侧附件切除术,切除组织送病理检查。

病理检查眼观:子宫大小13 cm×9 cm×6 cm,子宫体后壁可见大小8 cm×6 cm×5 cm的肿物,表面灰红、灰黄色,切面灰黄、灰白色,边界不清,质地稍软,侵犯子宫肌层近浆膜层(图1)。镜检:肿瘤组织于子宫肌壁间呈不规则“舌状”浸润性生长,部分呈片状分布(图2);瘤细胞呈卵圆形、短梭形,大小、形态较一致,胞质丰富,弱嗜酸性,核大、略呈空泡状,偶见核分裂象(图3)。肿瘤间质可见螺旋动脉样成簇小血管,并见多个脉管内瘤栓。免疫表型:ER、PR、CD10(图4)均阳性,Cyclin D1细胞核阳性>70%(图5),Ki-67增殖指数热点区约5%,actin、desmin及H-caldesmon均阴性。FISH检测:YWHAE断裂基因阳性(图6)。

图1 子宫腔内可见灰红、灰黄色肿物向腔内隆起,并浸润肌层 图2 肿瘤组织呈不规则状穿插,浸润于平滑肌中 图3 瘤细胞胞质丰富,核大,部分呈泡状核,偶见核分裂象 图4 肿瘤细胞CD10阳性,SP法 图5 肿瘤细胞Cyclin D1阳性,SP法 图6 YWHAE断裂基因阳性,FISH法

病理诊断:伴YWHAE基因易位的高级别子宫内膜间质肉瘤(high-grade endometrial stromal sarcoma, HGESS)。

讨论HGESS是WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类中子宫内膜间质肿瘤四种类型之一[1]。HGESS罕见,预后较差,复发率、病死率高。患者可出现不规则阴道出血、盆腔疼痛的症状,或子宫区扪及包块,治疗方法以手术切除为主,术后辅以化疗。由于该肿瘤缺乏特异的临床表现,镜下形态、免疫表型与其他肿瘤有较大重叠,诊断较为困难。近年研究发现,该肿瘤有特殊的分子病理学改变,常见的基因融合有YWHAE-NUTM2A/B及ZC3H7B-BCOR等,分子检测成为鉴别诊断的重要手段。

鉴别诊断:(1)低级别子宫内膜间质肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma, LGESS):瘤细胞形态较均一,核卵圆形或梭形,异型性小,胞质稀少,亦类似增殖期内膜间质细胞。肿瘤细胞排列不规则、致密,“舌状”浸润子宫肌层,并可见淋巴管或血管内瘤栓。肿瘤通常弥漫表达CD10、ER、PR,局灶可有Cyclin D1表达[2]。本例具有形态学和免疫表型的特殊性:首先肿瘤细胞呈“舌状”浸润性生长,未见肿瘤坏死及出血,瘤细胞间可见类似螺旋动脉的小血管,偶见核分裂象,瘤细胞弥漫表达CD10、ER、PR,均支持其为LGESS;而肿瘤有些区域呈融合性浸润,浸润超肌壁厚度的3/4层。其次瘤细胞胞质较丰富,核卵圆形、具有轻至中度异型性,免疫组化标记Cyclin D1高表达,则支持其为HGESS。最后FISH检测发现YWHAE基因易位,诊断为HGESS。LGESS则多出现JAZF1、JJAZ1、PHF1和EPC1基因重排。(2)子宫内膜间质结节:肿瘤边界非常清晰,瘤细胞小、胞质稀少类似增殖期宫内膜间质细胞,无淋巴管及血管侵犯。子宫内膜间质肉瘤除具有细胞异型性外,还会出现“舌状”浸润及脉管内瘤栓。(3)子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcomas, ULMS),根据组织学可分为梭形细胞、上皮和黏液样等三个亚型,核分裂象≥4个/10 HPF,中至重度细胞异型性和凝固性坏死。肿瘤细胞表达平滑肌细胞标记如actin、desmin及H-caldesmon,不表达CD10。ULMS常见的基因突变有TP53、RB1、ATRX和MED12[3]。(4)伴BCOR基因易位的HGESS:梭形瘤细胞分布疏密不均,呈“舌状”浸润或穿插生长。瘤细胞轻至中度异型性,核分裂象易见,间质可见显著的黏液样变性或胶原形成。免疫组化表达CD10、BCOR、Cyclin D1,基因检测显示BCOR基因易位[4]。刘辉等[5]研究发现,BCOR作为伴YWHAE和BCOR基因重排的HGESS较为特异的免疫组化标志物,具有较好的敏感性与特异性,特别是在伴黏液样背景和Cyclin D1阴性的HGESS中具有更好的鉴别诊断效果。(5)未分化子宫肉瘤:肿瘤细胞呈一致的或多形性的间叶细胞,伴活跃的核分裂象,经充分的组织取材,排除其他高级别肿瘤,如低分化癌、癌肉瘤,经免疫组化或分子检测排除HGESS及NTRK肉瘤后,作出最终诊断[6]。

复习国内外文献分析伴YWHAE基因异常的HGESS病理学特点。杨严丽等[7]首次报道1例伴YWHAE基因易位的HGESS,镜下瘤细胞巢状或弥漫片状分布,有卵圆形区域,亦有梭形区域,瘤细胞中至重度异型,核分裂象易见,并见大片坏死。免疫组化标记Cyclin D1弥漫阳性,CD10部分阳性,ER、PR均阴性。FISH检测示YWHAE基因易位。

张晓玲等[8]报道7例HGESS,肿瘤细胞圆形、卵圆形,体积比LGESS明显增大,细胞核空泡状,可见核仁,核分裂象易见(>10个/10 HPF),其中4例可见LGESS成分,表现为低级别梭形细胞成分,部分为纤维黏液样。7例HGESS中ER、PR阳性率明显下降,CD10有2例阴性,Cyclin D1均阳性,其中3例FISH检测出YWHAE-NUTM2A/B融合基因。Attygalle等[9]发现1例局限在子宫内膜内、具有LGESS形态,而基因检测呈YWHAE-NUTM2A/B基因融合的子宫内膜间质肉瘤。肿瘤80%区域为LGESS形态,20%区域伴成纤维细胞成分,肿瘤核分裂象不易见。免疫组化标记ER、PR、Cyclin D1弥漫强阳性,基因检测到YWHAE-NUTM2A/B基因融合。关于发病机制研究,Ou等[10]发现YWHAE-NUTM2通过失调RAF/MEK/MAPK和Hippo/YAP-TAZ信号通路,调节Cyclin D1表达和细胞增殖,从而引起肿瘤发生。国内外研究均证实,HGESS形态学具有较高的异质性,诊断较为困难。为了患者的利益着想,积极的基因检测非常必要。对于行基因检测困难的单位,免疫组化也能起一定的辅助诊断作用,ER、PR、CD10、Cyclin D1、BCOR对于疾病的鉴别诊断具有重要作用,尤其是Cyclin D1弥漫核阳性,强烈提示高级别肿瘤的可能,建议临床病理工作中,不管形态表现如何,Cyclin D1免疫组化检测必不可少。

HGESS形态学异质性明显,可以是典型的高级别肿瘤形态,也可以形似低级别间质肉瘤,免疫组化标记Cyclin D1等及基因检测是明确诊断的必要手段,建议有条件的医疗机构常规开展该项目,可为患者提供精准诊疗,使其获得更高的生存机会和更好的生存质量。