基于数据挖掘探析糖尿病肾脏病的中药组方规律

李 涛 杨丽霞 梁永林 高 博 李 钦

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050；3.甘肃卫生职业学院，甘肃 兰州 730000

我国2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血糖达标率仅为47.7%[1]，这导致我国约20%～40%的糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者合并DKD[2]。DKD是指由慢性高血糖所致的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)，病变可累及全肾(包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等)[3-4]，主要包括尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30 mg/g 和/或估算肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)，且持续超过3个月。DKD以持续性蛋白尿、血压升高、肾小球滤过率持续降低为主要临床特征[5]，DKD发病隐匿，一旦出现大量蛋白尿，患者的肾功能将迅速恶化，并进入终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)。目前针对DKD的西医治疗主要是控制血压、调节血糖、纠正脂质代谢紊乱为主，虽然可以改善患者症状，但仍不能有效延缓DKD的进展[6-7]。中医药延续至今有五千年历史，在长期的临床实践中疗效显著、毒副作用小、价格低廉，对于延缓DKD的发生发展、改善肾功能等方面疗效较好。

近年来，数据挖掘技术被广泛应用于中医药临床研究的各个领域，主要包括配伍规律、临床症状、辨证规律分析等方面[8]，极大地推进了对中医药临床学术问题的探索。因而本文基于中医传承计算平台，运用聚类分析、关联规则等方法对这些处方进行用药规律分析，希望能够挖掘治疗DKD的临床用药规律，为DKD的中医治疗提供思路。

1 数据选择

1.1 数据来源 以“糖尿病肾脏病”“案例举隅”“经验”“中药”“中药治疗”作为关键词，通过在中国生物医学文献数据库Sinomed、中国知识资源总库CNKI、中华医学会全文数据库、万方数据知识服务平台进行检索，检索起止时间为2012年12月至2022年4月，选取中医药治疗糖尿病肾脏病的相关文献，由两名人员独立提取文献中所涉及的中药方剂。

1.2 纳入标准 ①符合DKD中西医诊断标准临床医案，包括病例报告、医案总结等；②处方的药物组成、用量均基本完整；③给药途径均为口服者。

1.3 排除标准 ①动物实验类、综述类文献；②足浴、针灸等外治法类文献；③护理、食疗、透析等治疗DKD文献；④重复收录的文献。

1.4 数据的录入 将纳入文献中的四诊信息、方药信息等录入中医传承计算平台V3.0(TCMICSV3.0)上下载的Excel表格中，按照格式要求录入相应信息，若同一医案包含多次就诊信息仅录入初次就诊信息。

1.5 数据标准化 以2020版《中国药典》[9]《中药大辞典》[10]为参照，将中药药名进行规范，如“麸炒芡实”规范为“芡实”，“生地”规范为“地黄”“仙灵脾”规范为“淫羊藿”等。由两名工作人员同时进行数据的录入及标准化，之后将两份数据进行比对，两份数据一致，方可进行下一步，即数据的上传与分析，这样可保证录入数据不会出现丢失等情况，达到减少误差的目的。

1.6 数据的上传与分析 登录中医科学院中医药信息研究所开发的中医传承计算平台V3.0(TCMICSV3.0)，在“数据管理-数据上传”里上传已标准化后的数据。在“统计分析”里进行中药的四气、五味、归经、功效统计。在“方剂分析”里，对109首方剂中的中药进行“药物频次统计”；在“关联规则”里，将最小支持度个数依次设置为55、44、33、22、11，将置信度设置为0.5，分析不同中药之间关联规则；在“聚类分析”里，把聚类个数设置为3，进行方剂之间的聚类分析。软件采用FP-Tree优化算法进行症状关联规则分析等数据分析，采用K均值聚类算法(K-means clustering algorithm)进行系统聚类分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照文中所述纳入、排除标准筛选搜索到的文献后，共筛选出103篇文献来 进行本次研究分析，包含109首中药方剂，148味中药。

2.2 用药频次分析 对治疗DKD的109首方剂中的148味药进行“药物频次统计”，从而得到药物频次从高到低的排序。有36味使用频次≥10的药。其中使用频次最多的治疗药物是黄芪，使用次数达95次。有18味使用频次≥20次的药物。有12味频次≥30次的药物。使用频次位居前10的单味药物分别为黄芪、茯苓、丹参、山药、地黄、大黄、当归、川芎、白术、熟地黄。详见表1。

表1 中药治疗糖尿病肾脏病高频药物表

2.3 药类统计分析 对109首方剂中的148味中药进行功效分类统计分析可得以下结果：这些药物涵盖13种功效分类，其中使用频数较多的前5类是补虚药(462次，40.63%)、活血化瘀药(209次，18.38%)、利水渗湿药(130次，11.43%)、收涩药(83次，7.30%)和清热药(82次，7.21%)。详见表2。

表2 中药治疗糖尿病肾脏病药物功效分类表

2.4 药性药味使用情况 对109首方剂的中药进行四气、五味分析后，结果显示：四气中温性药物最多，其次是平性和寒性药物；五味中甘味药物最多，其次是苦味和辛味。结果如图1、图2所示。

图1 四气统计雷达图

图2 五味统计雷达图

2.5 药物归经使用情况 对109首方剂的中药进行归经分析后，可以看出脾经(578次，19.63%)、肝经(564次，18，89%)、肾经(495次，16.58%)、肺经(446次，14.94%)、心经(386次，12.93%)最为常见。如图3所示。

图3 归经雷达图

2.6 药物关联规则分析

2.6.1 常用药对 设置最小支持度20%、最小置信度0.5，进行关联关系挖掘，将获得的药对按支持度大小排序，结果显示，前5位药对包括茯苓-黄芪、丹参-黄芪、山药-黄芪、山药-茯苓、地黄-黄芪其中茯苓-黄芪支持度最高(52.29%)，详见表3。

表3 中药治疗糖尿病肾脏病常用药对表

2.6.2 常用3味药配伍 设置最小支持度20%、最小置信度0.5，进行关联关系挖掘，将获得的关联关系按支持度大小排序，得出居于前5位的3味药配伍，其中茯苓、山药-黄芪支持度最高(35.78%)。详见表4。

表4 中药治疗糖尿病肾病药物配伍表

2.6.3 药物关系拓扑图 设置最小支持度10%，最小置信度0.5，进行关联数据挖掘，得出33味药的药物关系拓扑图。如图4所示。

图4 药物关系拓扑图

2.7 聚类分析 聚类分析是将方剂中的药物按其特性进行分类的方法，该法能够展示多种药物间的关系。运用K均值聚类算法(K-means clustering algorithm)对109首方剂进行系统聚类分析，并导出方剂聚类分析图。聚类图中不同颜色的重叠部分越少，说明分类越清晰；离回归曲线越近，说明与此类别的核心药物越接近。整理后的109首方剂可分为3个聚类。如图5所示。

分组1：黄芪、丹参、川芎、山药、地黄；分组2：黄芪、茯苓、山药、丹参、大黄；分组3：黄芪、茯苓、山药、丹参、地黄

3 讨论

DKD是常见的糖尿病微血管并发症，是临床上最为常见的糖尿病微血管并发症之一，不仅给患者的身体健康带来严重危害，更为重要的一点是，DKD还显著增加了糖尿病患者的死亡率。DKD现已成为世界范围内引起终末期肾脏病的主要病因[11]。西药的使用虽然能一定程度上降低血糖，但随着传统降糖药应用于临床，发现其在降低血糖的同时，给患者的身体也带来了很多副作用，有些甚至危及生命。如临床上一线药物二甲双胍的应用，该药物的长期使用会引起乳酸性酸中毒、心血管事件，甚至还会有死亡风险[12]。除此之外，部分磺脲类药物还具有较高的低血糖风险[13]；噻唑烷二酮类药物还会增加液体潴留、骨折及骨质疏松的风险[14]；临床上还观察到α-糖苷酶抑制剂的应用，部分患者还会出现明显的胃肠道不良反应[15]。临床上对于DKD的西医治疗，虽然能够在一定程度上改善DKD患者的症状，但是在延缓DKD的进展方面还是有很大的局限性，患者的生存质量严重下降。长期的西医治疗除了给患者的身体带来危害，严重影响患者的生存质量外，对于患者和社会也带来了很重的经济负担。中医药在DKD的治疗中的优势更为显著，且大量的临床数据也表明中医药对于DKD的治疗，疗效显著。因而探索治疗DKD的中医药组方规律，对于延缓DKD的进展意义重大，现就以上数据做出如下分析，以期为DKD的诊治提供参考。

DKD一般归属于中医学“肾消”“消渴”“关格”的范畴，《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消痺。”DKD为素体肾气虚弱，病程迁延日久耗伤气阴、五脏受累，兼夹痰、热、湿、瘀等致病[16]。中医药从整体观念出发，着力于改善患者的整体状况，提高患者生存质量，且中药复方具有多靶点调控的特点，对于DKD的治疗，疗效显著。

高频药物中的黄芪，首载于《神农本草经》，味甘性微温，归脾、肺经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、托毒排脓、行滞通痹等功效，被称为“补药之长”，研究[17]发现黄芪可明显改善原发性肾病综合征及慢性肾脏病患者尿蛋白、血浆白蛋白等指标，可保护肾脏，黄芪甲苷，可抗氧化应激、抗炎、抗纤维化，能保护肾脏并延缓CKD进展。茯苓首载于《神农本草经》，列为上品，味甘、淡，性平，归心、肺经，利水渗湿、健脾宁心，研究[18]发现茯苓复合提取物可降低T2DM大鼠FBG水平、调节脂代谢紊乱及抗氧化，且可改善胰岛素抵抗。丹参味苦性寒，活血通经、祛瘀止痛，有“一味丹参饮，功同四物汤”之称，丹参与其他中药配伍对于改善DKD疗效显著[19]。药物功效前3类为补虚药、活血化瘀药和利水渗湿药。药物属性：五味以甘、苦、辛为主，药性以温、平、寒为主。药物归经：脾经最多，其次肝肾经。关联规则常用药对：茯苓-黄芪、丹参-黄芪、山药-黄芪，关联强度较强的前3组3味药组合为茯苓-山药-黄芪，黄芪-丹参-山药，黄芪-丹参-茯苓。

聚类分析得到3组，分析功效可知：组1益气健脾、活血化瘀；组2健脾益肾、活血祛瘀、升清降浊；组3平调阴阳。黄芪补气升阳，茯苓利水渗湿，一补一泄，体现了扶正不留邪，祛邪不伤正的治则；黄芪与山药配伍，黄芪补气为主，山药益气健脾，二药合用补气而不滞气，温补而不滋腻；黄芪与丹参相伍，黄芪补气，丹参活血化瘀，二药合用，益气活血，因为气为血之帅、血为气之母，黄芪丹参合用可达到气行则血行，血行则气旺；黄芪功善补气，大黄荡涤胃肠积滞，不仅可以凉血解毒还可以活血解毒，二药合用则攻补兼施，共奏益气摄精，升清降浊之效。以上3组药物遵循了DKD的治则，体现了健脾补肾、活血化瘀、利水渗湿的用药特点。

综上所述，本研究通过对DKD治疗处方进行数据挖掘得出：使用频次位前5的药物为黄芪、茯苓、丹参、山药、地黄；四气中温性药物最多，其次是平性和寒性药物；五味中甘味药物最多，其次是苦味和辛味；药物归经以脾、肝、肾三经为主；药物之间关联以黄芪、丹参、川芎、山药、地黄、大黄为核心；用药特点：益气健脾、活血化瘀、滋补肝肾，兼清热利湿。由此，初步推荐临床用药中可考虑黄芪、丹参、川芎、山药、地黄、大黄这几味药，但DKD成因复杂，需辨证施治。本研究通过收集中药治疗DKD处方，初步总结其用药规律，该内容仅为临床用药及用药研究提供部分参考，为进一步提高数据的准确性还要进行分阶段，分证型的详细研究，以期获得更为有说服力、更为准确的规律性认识。