芍药苷药理作用及其机制研究进展

刘 平，赵俊超，李日光

（海南省司法医院，海南 海口 571100）

芍药苷是一种从白芍Paeoniae Radix Alba、赤芍Paeoniae Radix Rubra和牡丹Paeonia suffruticosa Andr.中提取的一种单萜糖苷类化合物[1]。芍药苷多为白色吸湿性无定形粉末，其化学性质不稳定，受强碱和温度影响明显，需在低温、冷冻条件下保存[2]。现代药理研究证实芍药苷具有抗肿瘤、神经保护、免疫调节、治疗心血管疾病、治疗骨质疏松症、镇痛、抗炎、保肝护肾等作用，具有潜在的新药研发价值，有望在临床上得到进一步应用[3]。本文对芍药苷近5年来相关药理作用及其机制的科研报道进行归纳和整理，以期为芍药苷的合理应用提供文献依据。

1 抗肿瘤作用

1.1 抑制细胞生长增殖 芍药苷对多种恶性肿瘤具有抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤细胞的生长与增殖。Toll样受体（TLR）4是TLR蛋白家族的一员，在多种癌症中发挥着重要作用。芍药苷可以直接靶向TLR4和调控TLR4/triad3a依赖轴来抑制肿瘤生长，并导致TLR4蛋白降解，从而抑制胶质母细胞瘤细胞的体内外增殖[4]；其也可以与转运蛋白18 kda特异性结合，使转运蛋白18 kda介导的胆固醇转位降低，并降低神经甾体（孕酮和同种异体孕酮）的表达水平，从而抑制肿瘤增殖[5]。此外，芍药苷可通过调节转录激活因子3（STAT3）通路来抑制膀胱癌细胞的生长[6]。

1.2 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是癌症发展的生理障碍。胱天蛋白酶（Caspase）是一组半胱氨酸蛋白酶，以不活跃的酶原形式存在于细胞中，可通过切割聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）等底物而执行程序性细胞死亡，在细胞凋亡中起着至关重要的作用[7]。芍药苷可以提高Caspase-3及PARP蛋白的表达水平，并通过抑制SENP1/转录因子c-Myc信号通路来诱导急性B淋巴细胞白血病细胞发生凋亡；参与调控HTRA3通路来提高B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（Bax）的表达水平，进一步促进胰腺癌细胞凋亡[8-9]。此外，芍药苷也可通过调控核因子κB（NF-κB）信号通路来抑制NF-κB p65、IκBα蛋白磷酸化，进而诱导HepG2肝癌细胞凋亡[10]。

1.3 干扰细胞周期 细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期（G1期，S期，G2期）与分裂期（M期）2个阶段。FoxM1作为Fox转录因子家族的一员，可通过靶向S期激酶相关蛋白（Skp）2、Cdc25A、Cdc25B、cyclin B、cyclin D1、p21cip1和p27kip1等细胞周期调控因子来调控细胞周期进程[11]。现代研究[8,12]表明，芍药苷可通过抑制结肠癌细胞中FoxM1的表达水平，阻断G0/G1期细胞周期进程；其可将急性B淋巴细胞白血病细胞周期阻滞于G2/M期，进而抑制肿瘤细胞增殖。在此基础上，研究[13]还发现芍药苷可降低胶质瘤细胞中的Skp2的蛋白表达水平，并诱导G2/M阻滞和凋亡，从而发挥抗肿瘤活性。

1.4 抑制细胞侵袭和转移 肿瘤细胞的侵袭和转移是引起机体死亡的主要原因之一，是多因素参与的复杂过程。据报道[14-15]，芍药苷可通过抑制Notch-1信号通路来进一步抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力，并可以激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来降低基质金属蛋白酶（MMP）-9、血管内皮生长因子、p38、热休克蛋白27的表达水平，从而发挥抗肿瘤细胞侵袭和转移的作用。同时，芍药苷可调控胃癌细胞中的Hippo信号通路以抑制转录共激活因子（TAZ）的表达水平，并且能通过抑制TGF-β1/Smads信号转导通路蛋白的表达水平来抑制癌细胞的迁移和侵袭活性[16-17]。

2 神经保护作用

2.1 脑缺血保护 缺血性脑卒中涉及多个病理生理过程，其中完全或部分阻断大脑动脉供血导致的氧和葡萄糖剥夺被认为是缺血性中风发生的主要原因之一[18]。研究[19]表明，芍药苷可通过激活Janus激酶2（JAK2）/STAT3信号通路来保护大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞免受氧和葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）诱导的损伤，减轻氧化应激、炎症反应和凋亡水平。此外，芍药苷可调控Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）/cAMP反应元件结合（CREB）信号通路来减轻脑缺血损伤，保护神经功能[20]。

2.2 脑缺氧保护 脑缺氧可导致脑白质损伤、神经元细胞丢失、神经网络失效，从而导致运动和认知障碍、癫痫、自主神经功能障碍等神经功能损害。研究[21-22]表明，芍药苷对脑缺氧诱导的脑损伤具有良好的保护作用，可以调节TLR4/NF-κB信号通路来降低脑内的氧化应激和炎症水平，并能提高髓鞘结合蛋白的表达，增加o1阳性固突胶质细胞和o4阳性少突胶质细胞数量，有效防止神经元丢失、小胶质细胞激活和脑白质损伤；同时，芍药苷可作为改善星形胶质细胞凋亡的有效分子靶点，通过抑制hif1a/miR-210/caspase1/GSDMD信号通路改善缺氧诱导的星形胶质细胞凋亡，对脑白质损伤有明显的保护作用。

2.3 改善抑郁症状 抑郁症是一种常见的精神疾病。据报道[23]，芍药苷可通过抑制海马区小胶质细胞的激活来调控神经元成纤维细胞生长因子2（FGF-2）/FGFR1信号通路，进一步发挥神经保护和抗抑郁作用。研究[23-26]表明，芍药苷可显著缓解神经性疼痛、系统性红斑狼疮、脂多糖（LPS）及干扰素（IFN）-α诱发的抑郁行为，其共同机制是调控TLR4/NF-κB信号通路来降低白介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α等炎症因子和小胶质细胞活化。此外，芍药苷还可作为靶点来增加肠内GHSR1α的表达水平，进而发挥抗抑郁样作用[27]。

3 免疫调节作用

3.1 抗过敏作用 由于环境恶化，过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹等过敏性疾病的患病率迅速上升。体外实验[28-29]表明，芍药苷可以有效抑制组胺、β-氨基己糖苷酶及炎症因子的释放，并能通过调控PI3K/AKT/m-TOR信号通路来抑制肥大细胞活化及脱颗粒；同时，芍药苷可以抑制IFN-γ的产生，调控NF-κB/Iκ－Bα/p38 MAPK信号通路来抑制人T淋巴细胞的活化。此外，芍药苷能够提高肝激酶B1（LKB1）和AMP活化蛋白激酶α（AMPKα）的表达水平，通过调控LKB1/AMPKα通路来增强机体的自噬活性，从而有效改善荨麻疹[30]。

3.2 治疗自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多种免疫紊乱为特征的难治性自身免疫性疾病，并伴有慢性炎症、体内细胞因子水平过高及各种自身抗体水平过高。研究[31]表明，芍药苷能够抑制白细胞介素-1受体相关激酶1（IRAK1）所介导的NF-κB信号通路活化，减轻炎症因子分泌及抑制巨噬细胞活化，从而在SLE的治疗中发挥作用。此外，芍药苷可通过降低尿蛋白、血清肌酐和血清双链核糖核酸抗体水平，下调包括IFN-γ、IL-6、IL-12和IL-23在内的关键细胞因子的肾基因和蛋白表达，从而改善狼疮性肾炎。其机制可能与促进跨膜TNF-α和M2巨噬细胞体外诱导的调节性T细胞生成有关[32]。

4 治疗心血管疾病

血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移在动脉粥样硬化、原发性高血压、血管动脉瘤等心血管疾病中起着至关重要的作用。当血管内环境紊乱时，内皮细胞通过NADPH氧化酶途径产生大量活性氧（ROS），从而诱导VSMCs异常增殖[33]。研究表明[34-36]，芍药苷可以通过ROS介导的细胞外信号调节激酶（ERK）1/2和p38信号通路抑制血小板源性生长因子（PDGF）及氧化低密度脂蛋白诱导的VSMC增殖，调控细胞周期和细胞迁移相关蛋白的表达水平。此外，芍药苷能够调控N-乙酰半乳糖胺转移酶2-血管生成素样蛋白3-脂蛋白脂肪酶（GALNT2-ANGPTL3-LPL）通路来升高高密度脂蛋白胆固醇水平，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯及丙二醛（MDA）的含量，减轻血脂异常[37]。

5 治疗骨质疏松症

骨质疏松症是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。研究[38]表明，芍药苷能提高碱性磷酸酶的活性，上调骨钙素和beclin-1的表达，通过抑制AKT/mTOR信号通路促进成骨分化和自噬，从而缓解地塞米松诱导的骨质疏松症。此外，骨质疏松症可能发生在成骨细胞-骨形成缺陷或破骨细胞-骨吸收过度之后，而破骨细胞分化的进程受到了成骨细胞所分泌的护骨素（OPG）及NF-κB受体活化因子配体（RANKL）的影响。研究[39-40]发现，芍药苷能够促进OPG的表达，并能抑制RANKL的表达，可以通过调控NF-κB通路来抑制破骨细胞的形成，并促进成骨细胞的形成。这表明芍药苷可能是治疗骨质疏松症的理想药物。

6 镇痛作用

疼痛由异常的神经元反应沿着疼痛传递通路引起。研究[41]表明，芍药苷能显著抑制脊髓小胶质细胞MMP-9/2的活性，阻断MMP关键底物IL-1β的成熟，并能抑制p38 MAPK的磷酸化和神经元c-Fos的表达水平，进而减轻术后疼痛感。此外，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体的激活介导了坐骨神经慢性收缩性损伤后神经性疼痛的发生，而芍药苷能够抑制NLRP3炎性小体的激活及脊髓小胶质细胞的活化，减少中枢神经系统炎症细胞因子的产生，其机制可能与抑制NLRP3、Akt/NF-κB信号通路活化有关[42]。

7 抗炎作用

芍药苷具有显著的抗炎作用，在治疗炎症疾病方面具有重要的研究价值。据报道[43-45]，芍药苷可通过抑制NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体活化来下调炎症因子的表达水平，并能减少嗜酸性粒细胞相关趋化因子的表达水平和嗜酸性粒细胞浸润；同时，芍药苷能够减少革兰氏阳性菌在肠道的浸润，抑制革兰氏阳性菌依赖的MDA/核苷酸结合寡聚化结构域蛋白-2（NOD2）通路，从而改善机体的结肠炎症状。此外，芍药苷可以靶向抑制钙激活氯通道TMEM16A的电流作用，进一步减少NF-κB的磷酸化，从而治疗急性胰腺炎[46]。

8 保肝作用

研究[47-50]表明，芍药苷能降低肝脏受损机体的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平，可调节多条信号通路来减轻肝脏的炎症反应及脂肪变性等病理变化，如：调控MAPK/STAT3信号通路改善伴刀豆球蛋白诱导的小鼠急性肝损伤；抑制NF-κB信号通路活化来改善胆汁淤积肝损伤；通过调节TGF-β1/Smads信号通路改善辐射诱导的大鼠肝纤维化；激活LKB1/AMPK和胰岛素信号通路抑制脂肪生成，并激活β-氧化和糖生成，进一步逆转果糖诱导的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。

9 肾脏保护作用

近年来，芍药苷对糖尿病肾脏病的肾脏保护作用研究取得了一定的进展。研究[51-52]发现，TLR2/4的激活启动了M1巨噬细胞的极化和浸润，导致炎症细胞因子和趋化因子的释放，进而加剧炎症，最终加重糖尿病肾脏病的病情。芍药苷能够抑制TLR2/4信号的表达来抑制糖尿病肾脏病巨噬细胞的激活，并能够抑制JAK2/STAT3信号通路的激活来降低炎症细胞因子的表达水平，从而减轻肾损害。同时，芍药苷还可以调控沉默信息调节因子1（SIRT1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）/NF-κB信号通路来共同降低机体的炎症反应及氧化应激水平，发挥肾脏保护作用[53]。

10 结 语

芍药苷作为一种单萜糖苷类化合物，已被证实具有多方面的药理活性，包括脑缺血保护、脑缺氧保护、改善抑郁症状、抗过敏、治疗自身免疫性疾病与心血管疾病、治疗骨质疏松症、镇痛、抗炎、保肝护肾等药理作用。同时，有关芍药苷药理作用对应的作用机制已取得较为深入的研究。芍药苷抗肿瘤机制主要涉及抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干扰细胞周期及抑制细胞侵袭和转移等机制，目前研究表明芍药苷对肿瘤的作用是多通路、多靶点相结合的结果，这也反映出芍药苷抗肿瘤的研究前景甚广。芍药苷的神经保护、免疫调节及治疗心血管疾病等的作用及其机制也得到了广泛的研究，其作用的发挥涉及抗氧化应激、调节免疫细胞与细胞因子、增强自噬活性及调控多条相关信号通路等较多因素，表明芍药苷具有开发为治疗多种疾病的潜在药物。虽然芍药苷药理作用广泛，但其中镇痛、保肝等研究多集中于药效结果方面，其药效机制仍需进一步完善。因此，仍需科研工作者继续深入研究芍药苷治疗单一疾病方面的具体通路与靶点，并整体分析各药理作用与信号通路及具体靶点之间的相互联系。

此外，芍药苷作为一种水溶性单萜类化合物，具有不稳定性，在碱和酶等环境下易分解，在人体内是否会发生进一步的分解反应，仍需进一步的科学验证。在芍药苷具有多方面的药效活性的背景下，其临床研究及应用仍停滞在初步阶段。因此，制备出安全、稳定、有效的新型芍药苷相关制剂是目前亟需解决的问题之一。已有部分学者对芍药苷进行结构改造，在保证其药效活性的基础上，结合纳米材料学的手段制备成纳米脂质体、纳米乳等多种新剂型来提高生物利用度。后续研究应侧重研究芍药苷的药理作用和临床适应证；结合物理、化学、纳米材料等方法对芍药苷进行结构修饰，制备具有靶向治疗作用的新剂型。这有助于进一步推动芍药苷的临床应用。综上，芍药苷是一种具有重要开发价值的有效化合物，后续研究应深入挖掘其分子机制、临床适应证及给药新剂型，为其治疗癌症、脑卒中、系统性红斑狼疮等疾病提供理论依据。