徐瑞荣运用黄芪桂枝五物汤加减治疗多发性骨髓瘤周围神经病变经验*

左 婕，徐瑞荣

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第一附属医院，山东 济南 250014）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，MM在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1-2]。MM多发于老年人，目前仍无法治愈。2000年以前，新诊断MM患者的中位生存期仅为2～3年，新药的研发及造血干细胞移植技术的日益成熟显著提高了MM患者的总生存期、总缓解率，但与此同时也带来了许多的并发症。该病最常见的并发症之一就是周围神经病变。多发性骨髓瘤周围神经病变（multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN）是指因多发性骨髓瘤疾病或化疗药物的应用导致的以疼痛、麻木、肢端发凉等表现为主的周围神经病变[3]。MMPN的发生严重影响患者的生活质量，导致患者丧失治疗疾病的信心，且病情严重时需中断化疗。目前，临床上尚无被国际认证可广泛用于治疗MMPN的特效药物，西医常规治疗主要是通过减少化疗药物剂量、改变给药方式、使用营养神经药物及止痛药等方法减轻症状，但疗效欠佳[4]。中医药治疗MMPN具有独特优势。中医通过内服、外调综合疗法，可有效改善患者临床症状和周围神经损伤情况，降低MMPN的发病率，提高患者生活质量[5-8]。

徐瑞荣教授，博士研究生导师，山东省名中医，从事血液病临床诊疗工作三十余年，学验俱丰。徐瑞荣教授认为该病病责之于虚、痰、瘀、毒，治疗应以益气活血、补肝益肾、化瘀通络为主，故在临证过程中常采用黄芪桂枝五物汤加减治疗MMPN，临床疗效显著。笔者师从徐瑞荣教授多年，深感导师临床用药之精妙，获益匪浅，现将其治疗MMPN的经验总结如下。

1 病因病机

MMPN患者多以四肢麻木、重着、疼痛、酸楚、感觉异常等为主要表现。中医古籍中并无关于MMPN的明确记载。根据临床症状、体征，本病可归为“血痹”“不仁”“麻木”“痹证”等范畴。

1.1 气血亏虚，痰瘀痹阻“血痹”首见于《灵枢经·九针》：“邪入于阴，则为血痹。”[9]血痹的病机是外邪侵袭，气血阻滞经络，痹阻不通。《临证指南医案》谓：“痹者，闭而不通之谓也，正气为邪所阻，脏腑经络不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内，致湿痰浊血流注凝涩而得之。”[10]痹证的病机是气血亏虚，外邪得以乘虚而入，导致痰浊瘀血阻滞经脉，遂形成痹证。《类经》曰：“不仁，不知痛痒寒热也。”[11]不仁的表现之一即为感觉异常。《黄帝内经》亦曰：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁。”[12]不仁的病机关键在于久病营卫失调，气血运行无力，气虚血瘀，阻滞经络，不能外荣肌肤。《张氏医通》载：“盖气虚则麻，血虚则木。”[13]《杂病源流犀烛》言：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”[14]两者均指出麻木的病机为本虚标实。

古代医家对于MMPN病因病机的论述有许多相似之处。总的来说，该病的病因主要为先天禀赋不足、感受外邪、情志失调、劳逸失当、年老体虚等。病机关键在于气血亏虚，外邪或痰湿、瘀血痹阻经络，气血不能外达肌肤，出现四肢麻木、发凉、感觉异常等表现。

1.2 阴寒大毒，愈伤正气 现代医家对于MMPN的病因病机也进行了深入的研究及探讨。齐绩等[15]通过对114例MMPN患者进行回顾性研究，得出MMPN患者最常见的证型为痰瘀痹阻证（47.37%），其次为肝肾阴证（32.46%），脾肾阳虚证则较少见（20.17%），并指出MMPN的发病是以肝肾亏虚为病理基础，加上化疗药物之毒攻伐机体所致。欧海涛[16]研究指出MMPN的病位在气血经络，与肝、脾、肾三脏密切相关，瘀血阻滞贯穿整个疾病过程。其将MMPN的证型分为4种：气虚血瘀证、痰瘀痹阻证、肾虚血瘀证和阴虛血瘀证。徐晶钰等[17]指出化疗药物乃是阴寒大毒之品，久用使正气愈加虚弱，损伤脾胃。“脾为生痰之源”。脾胃运化失常，痰浊形成，闭阻经络，气血津液不得通达，经脉肌肉失于濡养，遂发为本病。

现代医家对MMPN病因病机的认识进一步加深。化疗药物乃大寒大毒之品，易损伤机体阳气，尤其是脾肾之阳，阳气受损则阴气无以化生，阴阳俱衰，气血亏乏，加之药物余毒易于沉积，痹阻四肢、经络，使经气闭塞，感觉减退。罹患多发性骨髓瘤，机体正气已虚，再遇药毒，戗伐气血，愈损正气，更犯虚虚之弊，使邪毒留滞，皮肤筋脉失荣以致四肢麻木疼痛。

1.3 徐瑞荣教授对于MMPN病因病机的阐释 徐瑞荣教授指出MMPN的病因主要责之于虚、痰、瘀、毒。其认为MMPN患者年老久病，肝肾阴虚。阴虚则生内热，竭灼阴津。血行不畅，则瘀阻脉络，加之药毒戕伐人体，导致气机失调，阴液耗损，阳气亏伐，无力推动气血运行。痰凝血瘀，阻滞经络，肌肤乏养，遂见肢体疼痛、麻木、感觉异常等表现。因此治疗的关键在于“补肝肾，滋气血，化痰瘀，通经络”，故徐瑞荣以益气活血、补肝益肾、化瘀通络之法治疗MMPN。

1.3.1 肝肾亏虚 多发性骨髓瘤病位在骨髓，本之于肾。女子“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”；男子“五八，肾气衰，发堕齿槁”[12]。患者年老体弱，肾精不足，无以化生肾中之阴阳，遂不能化生精髓，最终可致肝肾亏虚。“肾藏精”，“精血同源”，肾精亏虚，气血生化乏源，经脉筋骨肌肉失去濡养，故可见痿软无力。阳气虚弱，肢体失于温煦，故可见畏寒。

1.3.2 痰瘀痹阻 痰和瘀是病情发展后期，阴液亏耗，阳气推动无力所产生的病理产物。机体阳气亏虚，运行无力，导致血瘀痰凝，痰瘀互结，阻滞经络，络气不通，故出现肢端麻木、感觉异常、疼痛等表现。

1.3.3 毒结经络 化疗药物为攻伐之品，易损伤脾胃之气。脾胃受损，导致水谷运化失常，气血生化因此受到影响，加重气血耗伤。同时，化疗药物之毒侵入经脉气血，使气血瘀滞，造成气虚、血瘀、毒结之证。

2 方药辨析

黄芪桂枝五物汤最早见于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之。”[18]方由桂枝汤去甘草，倍生姜，加黄芪而成，具有补气活血、化瘀通痹之效。该方主治血痹，临床症见肌肤麻木不仁，脉微涩而紧。黄芪桂枝五物汤常用于治疗中风后遗症、末梢神经炎、皮肤炎等疾病。《金匮要略论注》曰：“此由全体风湿血相搏，痹其阳气，使之不仁。故以桂枝壮气行阳，芍药和阴，姜、枣以和上焦荣卫，协力驱风，则病原拔，而所入微邪亦为强弩之末矣。此即桂枝汤去草加芪也，立法之意，重在引阳，故嫌甘草之缓小。若黄芪之强有力耳。”[19]方中黄芪为君药，大补肺脾之气；桂枝解表散寒，温经通脉；两者相配伍，益气温阳，和血通痹；黄芪得桂枝，固表而不留邪；桂枝得黄芪，散邪而不伤正。白芍和营养血通痹，与桂枝配伍，调营卫，和表里。生姜、大枣调理脾胃，提高药效。

现代药理学研究证实，黄芪的主要活性成分是黄芪皂苷、黄芪多糖和黄芪异黄酮，其中黄芪皂苷[20]具有保护神经、保护心血管、调节免疫的作用。研究[21]表明，桂枝中含有桂皮醛、桂皮酸等化学成分，具有神经保护、抗菌、解热、抗炎、抗过敏、抗肿瘤、镇静等药理活性。白芍[22]的主要成分为芍药苷，具有保护神经、抗炎、降血糖、免疫调节的作用。研究证明，黄芪桂枝五物汤可显著降低自由基水平，修复受损的神经组织，促使神经组织的供血恢复，提升神经组织的传导速度，可起到保护神经细胞及血管的作用。许炜茹等[23]研究发现黄芪桂枝五物汤加减能明显降低患者周围神经毒性的分级及NRS评分，治疗奥沙利铂所致的周围神经病变。肖凡等[24]通过实验研究指出黄芪桂枝五物汤可改善坐骨神经功能、减轻坐骨神经组织损伤，其机制可能与抑制坐骨神经的内质网应激反应水平有关。综上所述，黄芪桂枝五物汤可抗氧化，修复受损的神经组织，提高神经细胞的营养供应，从而对周围神经损伤起到明显的治疗作用。

3 辨治经验

《金匮要略》中对于血痹病机的阐述是“阴阳俱微”，强调患者阳气不足同时伴有阴液外泄的情况，故徐瑞荣教授在临床中应用黄芪桂枝五物汤时常重用桂枝、白芍两味药。桂枝性温，味辛、甘，辛甘化阳，可温阳行气，散寒除痹；白芍味酸、苦，与桂枝配伍酸甘化阴，收敛阴液，濡养经脉。同时徐瑞荣在辨病的基础上针对不同的证候加减用药，偏于肾阳不足者施以温补肾阳，多选用熟附子、巴戟天、杜仲等药物；下肢浮肿者加用肉苁蓉、锁阳、补骨脂等温肾水；虚烦不眠，舌红少苔，脉细数者，偏于肾阴亏虚者施以益肾活血饮，加天门冬、首乌藤、太子参、生地黄等安心助眠；毒蕴血瘀者加用活血通络之品，如全蝎、蜈蚣等虫类中药或加祛风除湿、散寒解毒之藤类药物如青风藤、络石藤等；脾肾不足者加用人参、黄芪、熟附子等；调理后天之本脾胃，常伍白术、山药、木香、砂仁、苍术、谷芽、麦芽等，以求“留一分胃气”。

徐瑞荣教授强调，老年体虚患者应避免一味的破血攻伐，以免进一步损伤正气，犯虚虚之弊，如因病情需要使用，也应中病即止。此外，徐瑞荣认为可采用中医外治法辅助治疗，如针灸、中药熏洗、穴位贴敷等方法可有效改善患者临床症状。

4 病案举隅

4.1 病案1 患者，女，56岁，2020年4月29日初诊。主诉：双下肢麻木不适1个月。患者2年前行健康查体时发现尿蛋白升高，遂于外院完善骨髓穿刺等相关检查确诊多发性骨髓瘤（IgGλ型），给予PD方案化疗，来诊前1个月患者出现双下肢麻木不适。刻下症见：双下肢麻木发凉，疼痛，乏力，纳眠可，二便调。肌电图示：双下肢周围神经损害。西医诊断：多发性骨髓瘤周围神经病变。中医诊断：血痹（气血两虚，瘀滞经络）。治法：益气活血，化瘀通络。方选黄芪桂枝五物汤加减，处方：黄芪30 g，桂枝15 g，白芍30g，生姜9g，大枣9g，地龙9 g，甘草9 g。7剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。外用活血止痛熏洗剂足浴熏洗，1次/d。

2诊：2020年5月6日，诉双下肢疼痛及麻木发凉情况减轻，乏力，纳眠可，二便调。效不更方，续服7剂，煎服法同前。熏洗剂同前。嘱勿进食辛辣刺激食物，注意休息。

3诊：2020年5月13日，诉10 d前因咳嗽应用抗生素后疼痛加重，余未见明显不适，体力较前改善，纳眠可，二便调。予原方加白芷15 g，延胡索15 g，乌药9 g。7剂，煎服法同前。熏洗剂同前。

4诊：2020年5月20日，诉下肢乏力，余症状较前明显改善，纳眠可，二便调。予3诊方加佛手15 g。7剂，煎服法同前。熏洗剂同前。

3个月后回访，患者症状明显改善。嘱患者注意休息，密切监测病情，不适随诊。

按语：多发性骨髓瘤周围神经病变属于中医学“血痹”的范畴，血行瘀滞、阻滞经络是其病机特点。徐瑞荣教授认为，患者年过半百且病程日久，肾中精气衰减，气血亏虚，推动无力，最终导致血行瘀滞，脉络不通，遂出现下肢麻木发凉等一系列证候。患者属本虚标实之证，治以益气活血，化瘀通络，方选黄芪桂枝五物汤加减。患者病程较长，气虚较甚，故方中重用黄芪大补肺脾之气；桂枝、生姜温阳散寒，通脉行血；白芍补血和营，能除“血痹”；地龙味咸能入血分，性善走窜，可搜风通络，起到消除瘀滞的作用；大枣、甘草相配伍，可顾中培元，同时调和诸药。2诊时患者症状减轻，并无特殊病情变化，遂嘱效不更方。3诊时患者因使用抗生素疼痛加重。抗生素乃寒凉之品，易伤阳气。患者素阳气亏虚，抗生素的使用加重其阳虚之证，遂疼痛加重，故加用白芷、延胡索、乌药温补阳气，散寒止痛。4诊时患者症状明显改善，加用佛手理气，使补气而不壅滞，活血而不伤正。诸药合用，共奏益气活血、化瘀通络之功。外用活血止痛熏洗剂乃院内自制外用药剂。方中大量应用桑枝、红花、白芷、川椒等药，以增强活血通络之力。

4.2 病案2 患者，男，62岁，2020年5月4日初诊。主诉：双下肢感觉减退2周余。患者4个月余前因胸骨疼痛就诊于外院，完善相关检查诊为多发性骨髓瘤，予VTD方案化疗3周期后，患者出现双下肢感觉减退，予甲钴胺（口服，0.5 mg/次，3次/d），症状未见明显改善。刻下症见：双膝关节以下感觉减退，纳差，眠差，小便可，大便溏，日行数次，大便前伴阵发性腹痛。查体：双下肢肌力正常，四肢膝关节以下浅感觉减退，左侧深感觉尚可，右侧深感觉减退，双侧巴氏征（-）。肌电图示：双下肢周围神经损害。西医诊断：多发性骨髓瘤周围神经病变。中医诊断：不仁（肝肾亏虚，瘀滞经络）。治法：补肝益肾，化瘀通络。方拟黄芪桂枝五物汤加减，处方：黄芪30 g，桂枝15 g，白芍18 g，补骨脂15 g，肉豆蔻9 g，五味子6 g，麸炒白术9 g，炒山药9 g，神曲9 g，生姜9 g，大枣9 g。7剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。外用活血止痛熏洗剂足浴熏洗，1次/d。

2诊：2020年5月11日，诉下肢感觉较前有所改善，纳食较前好转，仍眠差，大便略溏，1次/d，小便可。予上方加芡实15 g，远志15 g。7剂，煎服法同前。熏洗剂同前。

3诊：2020年5月18日，诉下肢感觉减退好转，查体双下肢浅感觉较前改善，可感受轻微的疼痛，右侧深感觉较前有所改善，纳眠可，二便调。效不更方，续服7剂，煎服法同前。熏洗剂同前。

此后患者于门诊规律复诊，基于前方随症加减治疗，治疗3个月后，患者双下肢感觉无明显异常。嘱患者定期复查，不适随诊。

按语：本案患者年老久病，“年过四十而阴气自半”，阴虚内热，竭灼阴津，导致血行瘀滞，经络不通。患者行3周期化疗，药物余毒沉积四末，闭塞经气，最终导致下肢感觉减退。大病迁延，损及脾肾，命门火衰，遂可见腹痛作泻，方选黄芪桂枝五物汤加减。方中重用黄芪补肺脾之气，“气为血之帅”，气行则血行；桂枝温阳散寒，通脉行血；白芍补血和营，敛阴通脉；补骨脂、肉豆蔻、五味子补肝益肾，收涩固脱；白术、山药、神曲健脾益气，固肠止泻；佐以生姜、大枣温中补虚，调和诸药。2诊时患者症状明显减轻，但仍有眠差便溏的情况，遂予芡实收涩止泻，远志安神助眠。3诊时患者可见明显好转，无特殊病情变化，遂嘱效不更方。