骨科外固定支架注册审查相关问题探讨

毛瑞奇 陈永霞 石巍 张文杰 天津市医疗器械审评查验中心 （天津 300110）

内容提要： 该文对骨科外固定支架进行了概述，包括产品介绍、注册申报要求和国内产品注册情况。然后从产品力学性能研究、注册单元的划分、产品注册检验等方面对骨科外固定支架产品注册审查过程中的相关问题进行分析探讨，以期能对产品注册审查工作有所助益。

骨科外固定支架是一种体外固定用医疗器械，通过在骨折的近心与远心骨段经皮穿刺放金属骨针（或固定钉），再用连接杆与固定夹把裸露在皮肤外的针端彼此连接起来，对骨端进行固定、加压或牵拉，以实现骨科畸形矫形、骨折复位等治疗目的[1,2]。骨科外固定支架自问世至今已有180余年的发展历史，现已成为骨折微创治疗中的重要工具之一[3]。随着外固定技术和理论的发展，骨科外固定支架产品构型不断推陈出新，应用领域也得到扩展，现已延伸至骨骼畸形矫正、肢体延长等方面，并有向其他领域扩展的趋势[4]。此类产品自身风险程度不高，技术相对成熟，工作原理大体一致，但产品种类繁多，适用于不同手术部位的产品其结构和功能上也会有所不同。因此对骨科外固定支架产品上市前的注册审查工作也应具有针对性。本文对国内按照第二类医疗器械进行管理的骨科外固定支架产品进行概述，并对该产品在注册审查过程中存在的关键问题进行探讨。

1.骨科外固定支架产品介绍

骨科外固定支架产品在我国作为医疗器械管理，根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号），其分类编码为04-13-02。按照第二类医疗器械进行管理的骨科外固定支架产品通常由针杆连接装置、杆、环、连接部件等组成，不包括骨针，一般采用铝合金、不锈钢、碳纤维、钛合金、聚醚醚酮及增强型聚醚醚酮等材料中的一种或多种制成，与植入体内的金属骨针或固定钉等连接使用，通过固定、加压或牵拉骨端，来实现骨科畸形矫形、骨折复位等治疗目的。

骨科外固定支架产品按照结构组成可划分为一体式和组合式两种类型。其中一体式外固定支架产品在临床使用时，除与配套的金属骨针或固定钉等植入器械组合使用外，其自身的部件通常不需要做进一步的组装，且使用时以单侧穿针固定形式居多；组合式外固定支架产品出厂时多为散件形式，在临床使用时需要外科医生进一步组装，且组装成的结构状态依实际临床需要有所不同。组合式外固定支架产品按照结构型式不同又可分为棒结构型、环结构型、半环型、环棒组合型等，与一体式外固定支架产品相比，其结构型式更为多元、复杂，适用的部位也更为广泛。

此外，按照交付状态不同，骨科外固定支架产品还可分为非无菌型和无菌型两种。非无菌型骨科外固定支架产品，是由终端用户（一般为医疗机构）进行灭菌；无菌型骨科外固定支架产品是由生产企业自行灭菌或委托第三方机构进行灭菌。目前骨科外固定支架产品常采取的灭菌方法包括环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、湿热灭菌等。

2.产品注册申报要求

骨科外固定支架产品的命名应符合《医疗器械通用名称命名规则》[5]《医疗器械通用名称命名指导原则》[6]《骨科手术器械通用名称命名指导原则》[7]等文件的要求，可采用相关国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品结构和适用范围为依据命名，可参考《医疗器械分类目录》中的品名举例。

自2022 年1 月1 日起，国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）[8]正式施行，国内医疗器械注册申请人应参考其要求准备和提交注册申报资料。同时，注册申报资料还应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》[9]《医疗器械说明书和标签管理规定》[10]《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[11]《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》[12]等相关内容的要求。

《骨科外固定支架注册技术审查指导原则》[13]是骨科外固定支架产品注册申报重点参考的指导性文件之一，适用于《医疗器械分类目录》中按照第二类医疗器械管理的骨科外固定支架，不包含与其配套使用的金属骨针产品，明确了不包含矫形用外固定支架，矫形用外固定支架及骨融合术后辅助固定用外固定支架产品可参考该指导原则进行注册申报。

此前，在骨科外固定支架产品注册申报参考标准方面，国内注册申请人主要参考YY/T 0508-2009《外固定支架专用要求》[14]选择和制定产品的主要性能指标及检验方法；在力学性能的检验方法方面则通常参考美国材料与试验协会发布的ASTM F1541-17《外固定支架标准规范和检测方法》[15]，但由于骨科外固定支架产品本身种类及结构型式多样，检验要求和方法难以统一和明确，该标准在使用上存在一定的局限性[16]。

近两年，骨科外固定支架产品陆续有新的国家标准和行业标准发布实施，为该类产品的注册申报提供了重要参考。GB/Z 40988-2021《六自由度外固定支架》[17]从性能要求、试验方法、检验规则等方面对六自由度外固定支架产品进行了系统性要求。YY/T 1782-2021《骨科外固定支架力学性能测试方法》[18]则提供了骨科外固定支架力学性能的6种测试方法，该标准已于2022年9月1日正式实施，可作为YY/T 0508-2009在力学性能检验方法上的重要补充。

3.国内产品注册情况

骨科外固定支架产品属于骨科手术器械中的一种。本章通过查询国家药品监督管理局官网公示信息（截止到2023年3月10日），对按照第二类医疗器械管理的骨科外固定支架产品批准注册情况进行了汇总分析。

表1为骨科外固定支架产品的整体注册量情况（非完全数据），其中检索到境内骨科外固定支架已注册产品有213件；进口骨科外固定支架已注册产品则相对较少，仅有7件。这也反映了我国骨科外固定支架产品的国产化程度较高，其制造技术相对成熟。

表1.骨科外固定支架产品整体注册量情况(非完全数据)

图1为骨科外固定支架产品的各省市注册量分布情况（非完全数据）。从数据上看，骨科外固定支架产品的注册量有着显著的区域聚集性特点。其中江苏省的注册量占境内该产品注册总量的47%，接近半数，这与当地骨科手术器械产业的高规模和高速发展密不可分；随后注册量较多的是天津、北京、上海、山东、河南等省市。

图1.骨科外固定支架产品各省市注册量（件）分布情况（非完全数据）

4.注册审查相关问题探讨

笔者从骨科外固定支架产品注册审查工作实际出发，结合与各省市技术审评、检验、生产、临床等单位调研交流情况，汇总分析了骨科外固定支架产品注册审查过程中存在的主要问题。

4.1 关于力学性能的相关研究

对于骨科外固定支架类产品而言，力学性能直接关系到产品在临床使用过程中的安全性和有效性，因此在注册审查过程中应重点关注此类产品的力学性能研究。注册申请人应根据产品预期的临床使用条件，确定力学研究项目、参数及评价标准，并提供其确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础、相关验证性资料，可参考GB/Z 40988-2021、YY/T 1782-2021、ASTM F1541-17等提供产品力学性能相关研究资料，各项研究可通过文献研究、试验研究、模型研究等方式开展。

4.1.1 审查关注点

在对力学性能研究资料开展审查时，可重点关注以下内容：①力学性能研究应能覆盖申报的所有型号规格产品。如申请人仅对部分型号规格的样件开展力学性能研究，应提供所选型号规格产品可代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的支持性资料，选择依据应充分、合理。②申请人应提交完整的力学性能研究资料。参考依据应充分、适宜，研究方法应科学、合理，验证性资料应能充分验证研究内容的合理性。③申报产品为生产企业灭菌时，应对采用所选灭菌方式灭菌后的产品开展力学性能研究；申报产品为终端用户灭菌时，应提交推荐的灭菌过程对产品力学性能影响的研究资料，灭菌过程不应影响产品的力学性能。这也是申请人在申报注册非无菌产品时容易忽视的问题。

4.1.2 力学研究项目的选择

表2列举了YY/T 1782-2021、GB/Z 40988-2021、ASTM F1541-17等国内外骨科外固定支架相关标准中的力学性能研究项目。现阶段申报注册的骨科外固定支架类产品其结构组成及型号规格日趋复杂多样，且单个型号产品的不同部件可能会涉及不同种类的原材料，适用于不同部位的产品其受力情况也有很大差别。因此在开展产品力学性能研究时，建议申请人在深入参考《骨科外固定支架注册技术审查指导原则》及相关标准的基础上，结合申报产品的实际结构特征、预期的临床使用情况来合理地选择研究项目。

表2.国内外骨科外固定支架相关标准中的力学性能研究项目

4.1.3 整体力学性能代表性型号产品的选择

目前申请人在开展骨科外固定支架类产品力学性能研究时，主要依据《骨科外固定支架注册技术审查指导原则》有关要求，结合各型号产品预期使用部位，分别按照材质、结构组成和力学性能等确定出最薄弱型号作为代表性产品，并提供确定依据及验证资料。其中有限元分析是代表性型号选择时推荐使用的分析方法之一。

以组合式外固定支架产品为例，从以往审查过程中申请人提供的有限元分析结果来看，在部位相同、外加载荷或力矩相同的情况下，各类组合式外固定支架产品中单边式结构（或称“单平面半针固定型”结构）的产品其结构稳定性相对更差，受力情况更为恶劣，因此常被选作整体力学性能研究的代表性型号产品，这与目前文献资料中的结论较为契合[2,3]。基于上述分析结果，申请人常选择由四根骨针（每段模拟骨上各穿放两根）和单侧一杆组成的“最低”结构配置，作为组合式外固定支架产品整体力学性能研究的代表性样件类型。但对于上市后的组合式外固定支架产品而言，医疗机构通常是以散件的形式进行采购，产品在使用时需要外科医生根据临床需要自行组装，组装成的结构型式也会因临床情况不同而有所差异。一方面，生产企业及检验机构很难模拟出产品上市后在实际临床使用条件下复杂的受力情况；另一方面，鉴于组合式产品的模块化特性，外科医生在组合装配上有着较大的自由度，所以企业在力学性能研究中所选择的代表性产品未必就是在临床使用中外科医生所组装成的最薄弱构型。因此，如何以更优化合理的分析方法选择整体力学性能的代表性型号，仍是骨科外固定支架产品注册申请人、检验机构、审评机构需要深入思考的问题。

4.2 关于产品注册单元的划分

目前骨科外固定支架类产品注册单元的划分主要是参考《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，原则上以技术原理、结构组成、性能指标和适用范围等为划分依据。申请人在注册申报时应根据上述原则要求，结合产品本身的特点划分注册单元。其中《骨科外固定支架注册技术审查指导原则》中明确了一体式骨科外固定支架与组合式骨科外固定支架应划分成不同的注册单元。

结合一体式骨科外固定支架与组合式骨科外固定支架产品的特点，考察其与《医疗器械注册单元划分指导原则》中关于无源医疗器械注册单元划分指导原则条款的适用情况可以看出：在技术原理、性能指标、适用范围方面，两类产品基本一致，相关的划分原则并非完全适用。在结构组成方面，近年来已注册的一体式外固定支架产品本身并非不可以进一步拆卸，只是不必再重新组装成其他的结构型式，随着产品功能化、模块化的发展趋势，其与组合式产品的划分界限日趋模糊；此外，对于同属于组合式外固定支架的不同型号规格产品，其结构组成也可能千差万别，进而影响产品的安全有效性。在主要材质、适用范围、表面处理方式或表面结构等相同时，两类产品结构组成上的差异对产品安全有效性的影响也并不足够显著。

从上述分析来看，关于一体式骨科外固定支架与组合式骨科外固定支架产品是否一定要划分为不同的注册单元，有待进一步讨论。在后续《骨科外固定支架注册技术审查指导原则》有修订需要时，建议可考虑上述情况，以便更好地指导该类产品的注册单元划分工作。

4.3 关于产品注册检验

医疗器械注册时提交的产品检验报告，是医疗器械设计和开发验证时的重要评价资料。根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）[19]《医疗器械注册与备案管理办法》（市场监管总局令第47号）[20]均明确医疗器械注册时提交的产品检验报告可以是医疗器械注册申请人的自检报告，也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如骨科外固定支架产品注册申请人具备自检能力，可参考《医疗器械注册自检管理规定》[21]的要求开展注册自检工作。对于提交自检报告的情形，技术审评过程中应重点关注注册申请人是否依照《医疗器械注册自检管理规定》的要求提交注册自检相关资料，包括注册自检报告（涉及委托检验项目的，还应当提供相关检验机构的资质证明文件）、具有相应自检能力的声明、质量管理体系相关资料、关于型号覆盖的说明、报告真实性自我保证声明等；同时，对于提交自检报告的情形，在该类产品注册质量管理体系核查时，检查员应按照《医疗器械注册质量管理体系核查指南》[22]等有关文件要求逐项检查申请人是否真实具备自检能力，包括但不限于对检验人员资质要求、检验人员操作技能、设施和环境、检验设备、检验记录、检验质量控制能力等方面的核查；是否建立和实施了与开展自检工作相适应的质量管理体系等重点内容。

结合产品结构组成及临床使用特点，此类产品在其注册周期内常涉及产品型号规格、结构及组成等变更注册事项。对于产品型号规格变更中申请新增产品整体或部件型号规格的情形，应重点审查所检样品及原获批的型号规格的性能指标覆盖情况，若不能完全覆盖，应另选合适的型号规格进行差异性检验；对于结构及组成变更中申请新增组成部件的情形，除需考虑其自身性能指标外，还需特别关注新增部件与原有部件装配后的性能，如产品整体力学性能、部件连接处的力学性能指标等。

5.展望

骨科外固定支架属于技术较成熟、风险相对较低、临床应用范围较广的骨科手术器械产品，但由于该类产品结构型式多样，在其注册审查过程中，对于产品安全有效性的评价也应具有针对性。除需要符合相关的法律法规、国家标准、行业标准外，还需重点关注申报产品的力学性能研究、注册单元划分、注册检验等内容，以规范该类产品的注册审查工作，促进审查能力的提高。