飞行时间医用质谱仪产品注册审评要点研究

吴林蔚 梁春滢 陈虹蓁 赖锦坝 李风梅 王小良 陈家润 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 根据当前医疗器械的相关法规以及指南性文件，从注册审评的角度来对飞行时间医用质谱仪产品的产品名称、综述、非临床和临床评价资料、说明书等方面开展审评要点研究。

飞行时间质谱仪是通过离子在真空无场区里，按不同质荷比且以不同时间到达检测器，从而建立质谱图的质谱仪。它和常规的质谱仪相比较，拥有结构简单、质量范围宽、离子流通率高等优点。随着科学技术的发展，基质辅助激光解吸电离质谱技术让生物大分子分析领域取得重大突破，使之成为生命科学研究的重要工具。本文研究的产品正是采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（简称MALDITOFMS）的医用质谱仪（以下简称飞行时间医用质谱仪），在临床上适用于定性检测生物样本的核酸，或者用于微生物蛋白指纹图谱鉴定。由于目前国内尚无该产品的指导原则以及特定专用的国家/行业标准，本文将根据当前医疗器械的相关法规以及指南性文件，从注册审评的角度来对飞行时间医用质谱仪产品的产品名称、综述、非临床和临床评价资料、说明书等方面开展审评要点研究，以期为医疗器械厂家在注册申报该类产品时提供参考。

1.产品名称及国内飞行时间质谱仪产品注册现状

企业在确定产品名称时需参考《医疗器械分类目录》[1]和符合临床检验器械命名指导原则的要求，同时还需考虑产品实际情况，例如产品的结构、预期用途以及性能等方面。一般建议产品命名为“飞行时间质谱仪/系统”“基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪”“微生物质谱鉴定仪/系统”“微生物质谱检测仪/系统”。

经查询国家药监局官网，截至2023年6月30日，产品名称中同时包含“飞行时间”“质谱仪/系统”的有效医疗器械注册证共13个，具体注册证概况见表1；同时包含“微生物质谱”“鉴定/检测”“仪/系统”的有效医疗器械注册证共7个，具体注册证概况见表2。

表1.同时包含“飞行时间”“质谱仪/系统”的有效医疗器械注册证

表2.同时包含“微生物质谱”“鉴定/检测”“仪/系统”的有效医疗器械注册证

从表1和表2可知，该类产品大部分注册证是近三年获得批准，获批准上市的产品大部分为国产厂家。据了解，目前质谱仪市场是布鲁克、赛默飞等国外企业占据主导地位，但近年来随着国家发展战略支持，国产医疗器械质谱仪产业得到了快速发展，虽然起步晚，但市场需求量和发展空间较大，吸引了一大波国产企业进入质谱产业的赛道。

2.综述资料

2.1 分类代码

按照《医疗器械分类目录》[1]，该类产品的管理类别为Ⅱ类，分类编码：22-06-05微生物质谱鉴定仪器或者22-10-03质谱检测系统。

2.2 工作原理

通常飞行时间质谱仪的工作原理是在激光的照射下，样品靶上的基质和样品实现电离，随后样品离子在真空无场区里，不同质荷比的离子以不同的时间到达检测器，样品离子产生的电信号经处理后可以得到样品的质谱图。

微生物质谱鉴定原理：将微生物样品得到的质谱图数据与微生物核糖体蛋白离子峰图谱建立起来的标准数据库进行对比鉴定。

核酸质谱分析原理：主要包括单碱基延伸技术和分子切割技术。设计多重聚合酶链式反应引物进行聚合酶链式反应扩增，并对单核苷酸多态性位点设计单碱基延伸引物，在反应体系中加入双脱氧核苷三磷酸和DNA聚合酶，当某一双脱氧核苷三磷酸与待测位点碱基互补并结合时，链延伸反应终止，通常每次只延伸1个碱基。检测器将电信号转化为峰图，每条延伸后的序列都有其特定的质量大小，软件通过分析对应的碱基类型得出结果。

企业可参考以上原理描述，并根据自身产品实际的设计要求按照工作步骤详细阐述工作原理。

2.3 结构组成

对于该类产品，建议企业采用图文形式对产品结构组成和部件功能进行详细描述，如果含有多个组成部分的还需说明其连接或者组装关系。该类产品的主要结构组成的描述举例如下。

2.3.1 真空系统

通常包括高/低真空泵、真空测量仪表、真空阀件、管路等，以获得产品所需要的真空度。微生物鉴定产品的真空系统通常包括三个电磁阀、一个分子泵和一个机械泵，通过阀门开闭从而形成真空区域。核酸检测产品的真空系统由真空管、激光器、摄像头和负压检测器组成。摄像头实时监控质谱分析的过程，分析物受到激光照射下，通过真空管到达检测器，检测器收集的信号通过数据高速接口传送到内置的电脑上。真空泵是真空飞行平台实现质谱分析所需真空环境必要的组件，它为真空飞行平台实现质谱分析提供了条件。

其中激光器是实现样品电离的关键部件，目前有氮气激光器和固体激光器。氮气激光频率为50～100Hz，固体激光器频率较高，激光频率越高，数据采集速度越快。

2.3.2 离子源

产品采用基质辅助激光解吸电离源，利用基质辅助进行激光解吸电离，从而生成离子。离子源主要由双场源、离子聚焦透镜、偏转电极以及光路引入装置组成。

2.3.3 无场飞行管/飞行时间质量分析器

通过离子在飞行管中不同的飞行速度来鉴别离子的质荷比，达到离子分离的效果。无场飞行管是由一根由非导磁且热膨胀系数较小的材料制成的，与真空系统相通，为离子飞行提供无磁场环境。

2.3.4 检测器

由离子收集器和信号放大器组成。放大器目前有采用两片直径为18mm或25mm的微通道板、飞行时间质谱仪专用的打拿级电子倍增器、及单片微通道板与光电倍增管组合的形式。离子检测器的功能是将质量分析器按质荷比分离后的离子流信号依次收集、放大、显示，转化为电信号并将其输入计算机数据处理系统，最终得到所需的质谱图及相应分析结果。

2.4 适用范围

建议采用以下形式来描述：采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术，与配套检测试剂共同使用，用于临床样本（如分离后标本或无菌部位临床标本）的微生物（明确到微生物具体类别，如细菌、真菌等）进行（种、属）水平的鉴定分析或临床样本中的核酸检测分析等。

3.非临床资料

3.1 产品技术要求

技术要求的格式和内容需按照技术要求编写指导原则的要求来编写，以下重点针对性能指标方面进行研究：性能指标可参考标准GB/T 33864[2]和YY/T 1740.2[3]，建议企业根据产品的实际情况来采用适用标准或适用条款。软件组件的性能指标需参照软件注册相关指导原则执行，其中软件功能建议明确所有临床功能。安全要求一般包括标准GB 4793.1[4]、GB 4793.9[5]、GB 4793.6[6]（如果产品含有温控模块需执行该标准）、YY 0648[7]和GB 7247.1[8]。电磁兼容性要求一般包括标准GB/T 18268.1[9]和GB/T 18268.26[10]。产品的功能指标例如自检功能、校准功能、运行模式和参数设置功能、故障提示功能等也需制定，根据产品的自身特点和实际情况确定。此外，某些产品有额外模块，例如加样、温控模块，则建议考虑补充加样准确度和重复性指标、温度准确度和波动指标。

3.2 功能性指标研究资料

3.2.1 企业提供功能性指标研究资料

建议企业根据产品实际的结构组成/模块或者主要元器件情况提供详细的功能性指标研究资料，一般包括对激光器、检测器、真空泵、飞行管等关键部件的研究。

3.2.2 企业按照对产品评价最不利原则对主要性能进行评估

建议企业综合考虑产品的适用范围、分析类型（定性）、与适用范围对应的样本类型（例如血液、尿液、分离后临床标本等）和被分析物（例如微生物类别、菌属、不同病种基因位点等）类型，按照对产品评价最不利原则（例如蛋白图谱相近、存在基质效应、交叉位点等），选择代表性的临床项目，采用临床样本研究，验证临床准确度、重复性、质量稳定性、质量分辨力、信噪比、交叉污染等指标，对主要性能进行系统性评估。

3.3 软件研究

具有软件组件的产品根据软件注册相关指导原则提供软件研究资料，考虑本产品软件分析的结果对检测结果产生影响，其软件安全性级别至少为中等及以上。若产品涉及医疗器械网络安全，根据网络安全注册相关指导原则提交网络安全研究报告。

3.4 参考图谱数据库的研究

产品含有微生物指纹图谱库等参考图谱数据库时，需提供数据库的建立和研究，可参考行业标准YY/T 1740.2[3]中4.9.2要求提供详细的建立和研究资料，同时根据软件注册相关指导原则明确数据种类和每类数据的样本量、数据分布等情况。微生物鉴定数据库建议涵盖临床常见或重要菌属（种），具体见行业标准YY/T 1740.2[3]附录A及相应微生物鉴定试剂注册相关指导原则；核酸片段已知图谱应提供标准来源和建立过程，应涵盖预期用途宣称范围和常见临床基因位点突变类型（如适用）。

3.5 有效期研究

根据有源医疗器械使用期限相关指导原则要求确定产品有效期并进行验证，一般以年限来定义有效期，同时至少考虑激光器、真空泵等使用频次、更换周期等。

4.临床评价资料

质谱仪不属于免于进行临床评价产品，按照临床评价相关指导原则以及国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心关于部分产品的临床评价推荐路径要求，目前本产品原则上采用临床试验路径提交临床评价资料。临床试验按《医疗器械临床试验质量管理规范》[11]执行，建议重点关注以下内容。

4.1 对照方法选择

根据产品的适用范围，可选择采用参考方法和对照产品两种方式。

4.1.1 参考方法

微生物鉴定产品可以选择标准的微生物鉴定方法例如PCR法、基因测序法等方法；核酸检测类产品可选择基因测序法等作为对照方法。

4.1.2 对照产品

当产品适用范围未超出同类飞行时间医用质谱仪产品时，可以选择同类产品作为对照产品，评价两种方法检测结果的一致性。建议选择目前在临床上使用状况良好的机型；该产品需与体外诊断试剂配套临床试验时，还需明确配套试剂的信息。

4.2 受试者样本入选要求

建议结合产品的适用范围/人群和检测要求等确定受试者的入组/排除标准，综合考虑受试者年龄、性别等分层入组要求及正常、异常样本的分布和样本不同的收集、处理方法等。

4.2.1 微生物鉴定产品

样本覆盖宣称鉴定微生物范围的常见菌种、且包含适用范围的临床样本类型。临床常见菌株可参考行业标准YY/T 1740.2[3]的附录A及相应微生物鉴定试剂注册相关指导原则。

4.2.2 核酸检测产品

根据产品声称的适用范围，选择代表性的检测项目，对来源于人体样本中的核酸进行检测，包括病原体及人类基因检测。根据临床试验中所选择的临床项目，制定受试者的选择标准，建议充分考虑人种、不同基因亚型、突变位点、地域差异对试验结果的影响。

4.3 样本量要求

样本量应满足统计学要求，建议考虑临床性能的各种影响因素，确保对临床性能可以充分评价。微生物鉴定产品如不同微生物大类之间差异大则建议分别统计样本量（如真菌、细菌、分枝杆菌）；核酸检测产品如有不同核酸提取和样本前处理方式对后续检测性能产生较大影响时则建议分别统计样本量。

4.4 临床试验评价指标

主要有效性评价指标建议考虑诊断准确性（包括灵敏度、特异度、预测值、似然比、接受者操作特征曲线下面积等）或检测/鉴定一致性（包括阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等），微生物鉴定产品还需制定分别在种、属水平的符合率，通常应满足鉴定总体符合率95%置信区间下限不低于90%。主要安全性评价指标建议考虑仪器的稳定性、重复性等。

5.说明书

说明书符合《医疗器械说明书和标签管理规定》[12]要求之外，还建议企业包含以下内容：①产品安装要求，如主机和附件的操作说明及注意事项，不按要求操作可能导致的后果等。②随机软件配套数据库使用说明。③详细的警告、注意事项等内容，包括但不限于以下内容：设备运行、操作环境等避免非正常使用情况；光装置符合激光GB 7247.1[8]相关警告内容；涉及微生物病原体生物安全性的规范操作说明。④质控与校准方法。⑤建议对软件的全部功能（包含安全功能）进行描述，明确软件的发布版本。若产品涉及医疗器械网络安全，还需提供网络安全说明和使用指导。

说明书是产品随机附带的文件，在用户使用操作时起重要作用，建议企业在编写说明书时在符合相关法规和技术指南基础上，着重从用户使用操作角度出发，尽可能涵盖使用操作过程的步骤、注意事项、故障解决方法等内容。

6.小结

本文基于目前相关的现行医疗器械法规和指南性文件以及当前认知水平下从注册审评的角度提出看法，以期为飞行时间医用质谱仪产品的生产企业提供技术参考，可在一定程度节约时间成本，加快产品上市，提高企业的注册效率，助推质谱仪产业高质量发展。