紫杉醇涂层球囊物理性能的测试方案

崔红 胡志伟 焦永哲 李沅 天津市医疗器械质量监督检验中心 （天津 300384）

内容提要： 目的：确定药物涂层球囊的物理检测范围，确定紫杉醇带药球囊的物理性能，建立测试方法。方法：依据行业标准YY0285.4-2017《血管内导管 一次性使用无菌导管 第4部分：球囊扩张导管》，结合药物球囊的特性对球囊额定爆破压、球囊疲劳、球囊充盈及泄压时间、球囊与压力关系等测试方向进行分析考察并明确性能判定。结果：提出药物涂层球囊产品的物理性能测试方案，为同类产品的球囊力学检测提供技术支持。结论：药物涂层球囊的力学检测要结合常规球囊的方法综合考虑分析其临床应用，以符合标准规定要求及判定。

近年来，药物涂层球囊（Drug-Coated Balloon，DCB）在治疗血管狭窄等临床应用上体现出了较突出的优势。DCB由两部分组成：一部分是符合上市标准的球囊导管，以此提供球囊的输送，到达靶向病变位置进行扩张；另一部分是药物涂层部分，依靠药物涂层在病变血管的内壁进行释放，发挥药用效果以抑制细胞再生[1]。DCB实现了介入无植入，并在治疗冠状动脉支架内再狭窄时显现出很好的安全性和有效性。目前国内已有诸多医疗器械生产商的DCB获批上市，随着该产品涂覆制备工艺的不断进步、球囊表面设计的逐渐更迭，DCB仍需通过对产品性能测试来验证其安全性[2]。由于其属于药械混合的特殊性，药物涂层最终在手术进行时能否发挥临床效果，球囊的物理力学相关性能起到了重要作用。美国食品药品监督管理局曾就紫杉醇DCB用于股腘动脉时会增加患者晚期死亡的风险相继发布了三次警示，而各类心血管介入国际会议也对此类现象进行了多次报告[3]。目前，对紫杉醇DCB是否会导致远期病死率增高以及发生的原因均尚未形成共识，这也提示着国家监督检测机构应提高警惕积极应对，在产品上市前进行完整、科学的测试及判定。原国家食品药品监督管理总局对普通球囊扩张导管建立了测试标准YY 0285.4-2017，本文综合考虑紫杉醇DCB的球囊物理检测需要，围绕实际临床用途进行分析，为此类产品的球囊力学性能测试提供参考依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

本研究起止时间：2021年4月～2022年3月。

该测试选用国内医疗器械生产企业的未获批上市产品作为考察对象—紫杉醇涂层球囊，由于生产公企业对于产品制备工艺的详细过程具有特殊性、保密性，现简单概括如下：球囊由尼龙-12原料管经拉伸、吹塑成型，经锻打、焊接等工艺定型制成，后将制成的普通球囊装置于紫杉醇药物的涂层机中，将其浸没至胶黏剂溶液中经2次风干，而后再次浸入含有紫杉醇的溶液中反复浸润10次，涂覆完成后风干完成[4]。终产品如图1所示。

图1.产品结构展示（注：1-尖端；2-球囊；3-标识环；4-远端外管；5-远端内管；6-连接管；7-侧孔；8-海波管；9-标识带；10-导管座；11-导管有效长度）

仪器准备：电热恒温水浴装置（型号WPE45+L0），德国memmert生产；球囊疲劳耐压试验机（型号PT-1000），Interface Assoiates生产；球囊扩张压力泵（40atm），厦门大博颖精医疗器械有限公司产品；电子秒表（型号TF807），深圳市惠波工贸有限公司生产。

1.2 方法

1.2.1 球囊额定爆破压测试

试验按照框架模式，选取规格型号列表中的极限参考值进行排布，最终考察四个极限型号进行该测试， 即：2mm×50mm、2mm×160mm、4mm×50mm、4mm×160mm，每个型号3件进行测试。试验设备为球囊疲劳耐压机的球囊加压测试工作台。依照本项试验进行程序设定：循环周期为35，测试类型选择爆破类型，加压时间为5s，保持时间2.1s，初始压力设置为6atm，每次压力增量为1atm。试验步骤如下：①将带药球囊安装到球囊疲劳耐压试验台上，全部浸入水浴装置中进行恒温加热至37°C。②温度达到平衡后开始进行加压，观察球囊逐渐充压直到爆破。③记录球囊爆破时的压力表数值，即球囊爆破压力，通过结果观察球囊爆破压与额定爆破压之间的关系。

1.2.2 球囊疲劳测试

本测试样品要在模拟临床使用的前提下反复10次充压的考验，观察球囊在反复扩张收缩的过程中是否会发生破裂、泄漏等不良现象。试验依然遵循极限框架原则，选择与上述试验相同的规格各3件进行考察。在试验开始之前针对大直径和小直径球囊，分别对球囊疲劳耐压试验机程序进行设定：测试类型为循环模式，释放时间、加压时间、保持时间分别为3s和6s、15s和22s、30s，测试压力、初始压力分别为16atm和14atm、11atm和9atm，压力增量均为0。

试验步骤如下：①球囊取下后与疲劳耐压试验机相连接，随后将其全部浸没在水浴中加热，以人体37°C为宜。②温度达平衡后开始加压，每次充压至额定爆破压，并保持该状态30s，持续循环10次充压。③待球囊充压完毕后将其取出，观察取下的球囊是否存在破裂等损伤以及球囊破裂的方向方式。

1.2.3 球囊充盈和泄压时间

结合国内外球囊充压泄压时间的标准，以20s为限值观察球囊规律。试验挑选出尺寸最长的不同规格球囊进行测试，3mm×130mm、3mm×90mm、2mm×150mm各10件进行测试。试验前准备：将球囊与充气压力泵连接紧密后，将空气排出后去除球囊保护装置。

试验步骤如下：将球囊浸入水浴装置，温度以37°C为宜，加压开始进行计时，缓慢进行加压直到额定爆破压暂停计时。继续施加负压同时计时，直至球囊全部回缩时记录时间。

2.性能测试与结果

2.1 球囊额定爆破压

根据试验记录制成球囊的爆破曲线，通过球囊说明书了解到该测试样的标称压力值与额定爆破压分别为7atm、15atm、7atm、17atm。测试得出的结果曲线可以直观地观测出球囊直径的增加情况与压力值的关系（以2mm×50mm球囊为例，见图2）。当球囊加压至额定爆破压后直径持续增加，如发现泄漏与破裂情况则该产品不符合临床标准。本次测试的4个规格产品的爆破压均值分别为23.68atm、22.32atm、22.66atm、22.1atm，均达到了标称值的要求水准，即可判定其球囊具有良好的爆破性能。

图2.2mm×50mm 球囊爆破压试验结果

2.2 球囊疲劳

结合美国食品药品监督管理局的要求是需要进行20次循环，本次测试遵循了国家食品药品监督管理局对普通球囊疲劳试验的评价标准与测试情况，按照4个极致规格进行考察，并满足3个样本来进行平行测试做10个循环测试。参照临床应用上的需要，球囊会在第一次撑开时较大部分的药物从涂层中得到释放，球囊的首次扩张应至少保持30s以保障药物的有效性。定位靶向过程多次撑开便对球囊的反复扩张提出要求，在极限规格的测试中反复10次充压均未泄漏或破裂可判定其具备良好的疲劳耐受性。如表1，在模拟体内环境下该测试样品经反复扩张直至额定爆破压10次过程中，并没有出现泄漏或者破裂等现象，并且值得一提的是在经历了10次循环后，其平均球囊直径增加比≤5%，疲劳数据表现出了良好的一致性、稳定性。

表1.球囊疲劳试验数据

2.3 充盈和泄压时间

本类测试样在临床使用中为使其药效充分发挥作用保证顺利到达病变处，需至少30s的持续加压。此次选取了不同生产商的样本进行测试，充盈时间分别为16s、12.5s、3.8s；泄压时间平均值分别为12.7s、11.2s、13.2s，测试样品的充压时间、泄压时间均未超过20s的限制，即可判定其符合临床应用要求。由此可见，平均充压、泄压时间符合该产品的限值，即可判定在该方面具备临床使用标准的资质。

3.讨论

DCB在球囊扩张过程中达到最大爆破压力之前，球囊直径的变化非常微弱，以此来保证血管扩充过程中不会出现血管壁的撕裂等现象。而经皮冠状动脉成形术导管球囊在手术使用中经常会多次膨胀，生产厂商应设法避免球囊因反复充压失效的可能性，否则将造成术中球囊的失效甚至血管壁的损伤。DCB在实际操作时会通过膨胀以达到临床目标，而在手术过程中也会因为球囊的扩张而阻断病变的血管，暂时阻碍血液流入。因此充盈和泄压时间至关重要，时间的长短决定了阻断血管的过程长短，如果球囊充压或泄压过慢会直接导致体内缺血时间的延长，严重则可造成心肌损坏。本文综合原国家食品药品监督管理总局发布的YY0285.4-2017对于球囊扩张导管的相关条款、美国食品药品监督管理局对于此类产品的标准要求，制定出针对DCB球囊的物理测试方案。对DBC的额定爆破压、球囊疲劳性能以及球囊充压、泄压等几个方面进行考察，方法准确、便捷且切实可行，判定其球囊力学性能是否符合上市标准。

当前，应对冠状动支架内再狭窄的治疗方法主要有很多种，诸如药物治疗、药物洗脱支架治疗以及本次讨论的DCB等，DCB与药物洗脱支架相比有较突出的优势[5-9]。然而，对于DCB设计及测试临床相关研究案例较少，关于顺应性，近年来行业内也对球囊直径与充盈压力的关系等方面做出了更多的关注[10]。随着国家鼓励和支持国产医疗器械生产企业的自主创新，更多种形式的球囊将会在不远的将来应用于DCB之中，新型球囊的附着力、球囊尺寸与压力关系等测试方向将获得更多关注。本研究将进一步扩大样本量、样本新种类，加强与临床实际工作的结合来完善测试项目范围。