脂肪因子chemerin与心血管疾病的关系研究进展

于国慧, 张诺琪, 张欣媛, 任文帅, 王亚玲

(1.河北医科大学, 河北 石家庄 050000 2.河北医科大学第二医院心内科, 河北 石家庄 050000)

由于近些年人民社会生活方式的改变及其生活水平的提升,使得心血管疾病的患病率日益增加,而且心血管疾病会对人体造成很大危害,因此患者的死亡率也较高,目前我国每年死于心血管疾病的人口数超过250万。大量研究表明chemerin与众多心血管疾病有很强的相关性,多种不同种类的心血管疾病患者血清中的chemerin含量均有升高[1],提示chemerin可能对心血管疾病的产生和发展造成一定影响。因而,本研究就chemerin在多种心血管疾病中的作用机制进行综述。

1 Chemerin概述

Chemerin主要从脂肪组织产生,产生的方式为自分泌或旁分泌,它是脂肪因子家族中新的成员被命名为趋化素,名字的来源是因为它有趋化白细胞的作用。Chemerin是由Rarres2基因编码,人体中是163个氨基酸所构成的前驱蛋白,是一种能够调节脂肪分化的新型脂肪因子,又叫做维甲酸受体反应蛋白2[2],具有趋化作用、促进炎症反应、调节胰岛素敏感性、促进血管生成、调节脂肪生成和脂肪细胞代谢、参与成骨细胞生成、促进钙流动等多种作用[3]。Chemerin在多种器官、组织、细胞中均有表达,包括肝脏、肾、肾上腺、肺、胰腺、皮肤、胎盘等器官,chemerin主要在白色脂肪、棕色脂肪这两种脂肪组织中表达且在前者的表达量比后者多,在巨噬细胞、未成熟的树突状细胞及一些其他抗原呈递细胞中chemerin高表达,另外chemerin在淋巴细胞和自然杀伤细胞中也有表达。大量的临床研究证明,chemerin与包括冠状动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心房颤动等在内的多种心血管疾病之间有着很强的相关性,提示了解chemerin参与这些心血管疾病产生和进一步发展的作用机制很有意义。

2 Chemerin与心血管疾病

2.1Chemerin与冠状动脉粥样硬化:冠状动脉粥样硬化是动脉粥样硬化中的能对人体健康造成的威胁最大的一种疾病,近些年的研究成果认为动脉粥样硬化是由于血管壁对内皮和内膜受损所产生的的炎症-纤维增生性反应。研究表明chemerin可能通过以下几个方面影响冠状动脉粥样硬化的产生和发展。

2.1.1Chemerin与内皮细胞:研究显示chemerin可以促进内皮细胞活化和功能障碍[4]。动脉粥样硬化以血管内皮损伤为起点,脂质异常沉积为发展,逐步形成粥样斑块。多种不同因素的刺激都能导致内皮细胞表面黏附分子的表达水平升高,称为内皮细胞的活化,是动脉粥样硬化产生过程中的第一步。有研究指出,chemerin能通过激活NF-κB、IL-1β等促炎转录因子和炎性介质,协同增强内皮细胞分泌黏附因子,参与活化内皮细胞。Chemerin还能通过MAPK通路诱导人体微血管内皮细胞生成活性氧,同时减少一氧化氮的产生,从而使得内皮细胞原有的功能紊乱,进而破坏血管内皮的正常修复,甚至还能导致血管内斑块的不稳定性增加,可见chemerin通过斑块破裂、血栓生成等多种方式参与动脉粥样硬化的进一步发展[5]。研究表明,脂肪组织四周与其相近的粥样硬化病灶的严重程度与该组织中表达chemerin的水平相关,血清chemerin水平在冠状动脉病变患者体内升高[6]。

2.1.2Chemerin与巨噬细胞:动脉粥样硬化病变中,早期的泡沫细胞主要是巨噬细胞源性的,由巨噬细胞吞噬了大量胆固醇形成的泡沫细胞聚集形成脂纹沉积于内膜上,有研究表明chemerin能促进巨噬细胞的聚集和泡沫化[4]。巨噬细胞表面有CMKLR1受体存在,chemerin通过与CMKLR1受体作用进而激活MAPK信号通路,从而活化巨噬细胞,并募集大量炎症细胞向损伤部位聚集。Chemerin/CMKLR1结合后能促进巨噬细胞分泌如CRP、IL-6和TNF-α等炎症因子,这些因子又反过来刺激单核巨噬细胞的聚集,互相影响造成泡沫细胞大量堆积,加速了动脉粥样硬化这一过程的进展。Chemerin能通过对人骨骼肌、心肌细胞的胰岛素信号进行调节,降低其胰岛素敏感性从而引发胰岛素抵抗,加速脂质在内皮下的异常沉积形成泡沫细胞。而ChemR23/chemerin轴在动脉粥样硬化中的整体呈现出促炎作用,归因于其在动脉粥样硬化病变中对浆细胞样树突状细胞的聚集和对促炎性病变巨噬细胞表型的诱导[7]。Chemerin还能通过降低CD36和ABCA-1这两种基因相对应的mRNA和蛋白质的表达,引起THP-1巨噬细胞内脂滴的蓄积及泡沫细胞的形成。而巨噬细胞的聚集和泡沫化能促进动脉粥样硬化中粥样斑块的形成。

2.1.3Chemerin与血管平滑肌细胞:血管受到损伤时,血管平滑肌细胞能够降低伸缩蛋白的表达,增加自身的迁移性和增殖性从而起到修复损伤的作用,当血管平滑肌细胞出现自身的迁移和增殖水平异常升高时,就会促进其迁入内膜吞噬脂质进而变成肌源性泡沫细胞,这一过程能促进动脉粥样硬化的进一步发展[4]。通过RNA干扰技术沉默chemerin,可以明显的抑制大鼠血管平滑肌细胞的增殖和迁移同时还能提高该细胞的凋亡水平。利用慢病毒构建chemerin基因缺陷性小鼠血管平滑肌细胞株,观察发现chemerin具备促进血管平滑肌细胞增殖的作用[8],该作用可能与p-JNK表达上调相关。表明chemerin可能通过诱导血管平滑肌细胞的迁移和增殖,促进动脉粥样硬化。

2.2Chemerin与高血压:高血压是以生物体的体循环动脉压力增高为主要临床特征的一种心血管综合征。高血压的发病机制较为复杂现阶段还没有完全明确,目前的研究发现chemerin从以下几方面参与高血压的发生发展。

2.2.1Chemerin与动脉血管:Chemerin不管是作为chemerin-9还是全长重组肽,均能诱发离体动脉(大鼠和人类)的收缩,从而加强内皮素-1等已经建立起的血管收缩剂的作用[9]。在内皮细胞中,chemerin能提高活性氧含量,可以使得一氧化氮的生成量减少,进而导致血管收缩。然而,chemerin-9引起收缩的全部能力只有在去除内皮时才被揭示。提示chemerin可能与内皮细胞内的受体相互作用以减少收缩或在chemerin的处置中发挥作用。Chemerin是血管平滑肌细胞中的有丝分裂原,当注入小鼠时,可以提高血压[10]。这种增殖效应可能影响高血压患者血管的长期重塑。其次,动脉的血管周围脂肪组织(perivascular adipose tissue,PVAT)参与动脉血管血压调节,实验啮齿类动物和人的PVAT中均可发现chemerin和chemerin1受体[9]。此外,有研究发现PVAT中chemerin的mRNA表达与血管旁脂肪的质量存在正相关,主动脉中层的厚度也随着PVAT中chemerin的mRNA表达提高的同时厚度增加,这些结果表明血管中chemerin的mRNA表达水平与血管中PVAT的含量存在正相关关系[11]。如果PVAT对chemerin有特异性作用,则由于血管平滑肌细胞和神经中chemerin合成及其受体表达的位置相近,使这一层血管在血压调节中更具相关性。

2.2.2Chemerin与心脏功能:有研究证实,血清chemerin水平和原发性高血压患者心脏的左心室肥厚呈正相关。此外,chemerin还与原发性高血压患者的左心室舒张末期内径、左心室质量有正相关性,这些现象说明chemerin可能参与了原发性高血压患者左心室重构的病理过程。Chemerin的mRNA在大鼠心脏中表达,其中chemerin为负性收缩力,可以诱导细胞出现胰岛素抵抗[12]。Chemerin在肿瘤坏死因子α刺激下诱导小鼠心肌细胞凋亡[13]。研究发现,炎性刺激可以上调心肌细胞中chemerin的表达,chemerin能够通过抑制Akt磷酸化以及增加caspase-9的裂解,直接诱导心肌细胞凋亡[14]。目前尚不清楚chemerin对心脏的影响是直接作用于心脏还是来源于其他部位的继发损害。

2.2.3Chemerin与交感神经系统:当交感神经异常激活时,能够通过体液代谢、免疫系统调节等途径引起血压的升高及相关靶器官的损伤,对于高血压的产生和进一步发展都有着相当重要的作用。在血管交感神经中,chemerin通过激活chemerin1受体促进电场刺激(EFS)诱导的肠系膜上动脉收缩,而外源性chemerin-9能增强EFS诱导的动脉收缩[9]。目前还不清楚中枢神经系统是否利用chemerin及其受体来调节血压。但猪、牛、大鼠和人的大脑含有chemerin的mRNA和蛋白质以及chemerin1和chemerin2的受体。

2.3Chemerin与心力衰竭:心力衰竭是因为心肌的舒张或收缩功能受损,心脏排血量不足以维持组织代谢而引起的以体循环和肺循环功能障碍为主的综合征。心力衰竭的发病机制复杂,现阶段尚未完全明确,研究显示chemerin可能从以下几个方面对心力衰竭产生影响。研究表明,心力衰竭可能与离子缺陷、炎症反应和心肌重构、免疫细胞失衡、心肌肥厚等有关[15],而chemerin影响心力衰竭主要体现在对心肌细胞的作用。有实验资料表明,chemerin刺激心肌细胞后会导致心肌细胞肥大,另外chemerin还能对心肌细胞中线粒体的结构和功能造成损伤,降低其线粒体酶的活性,该过程可以导致肥大的心肌中线粒体的功能障碍[16]。心肌肥大是心肌受到损伤后的一种典型的代偿表现,在一定程度上能够提高心脏做功的能力,改善心肌的收缩功能,但是心肌长期肥大也会造成间质纤维化和心肌细胞凋亡,进而导致心力衰竭[15]。有研究资料表明,即使低水平的心肌细胞凋亡,也能导致心力衰竭[17],而chemerin能通过降低AKT信号通路中Thr308磷酸化,增加caspase-9的裂解,诱导心肌细胞凋亡。同时,有研究发现慢性心力衰竭患者的血清chemerin水平异常升高,血清chemerin水平与慢性心力衰竭患者的左室重构也相关[18]。此外,血清chemerin水平还与老年慢性心力衰竭患者、慢性心力衰竭急性发作患者的预后有关。可见测定血清chemerin水平有利于对心力衰竭的评估。

2.4Chemerin与心房颤动:心房颤动是指规则有序的心房电活动失常,是临床上一种较为常见的心律失常的类型,严重危害了人体健康。目前对心房颤动的具体发病机制还没有完全阐明,近几年研究仍在不断更新,而目前chemerin参与心房颤动的具体机制也还未完全明确。当前普遍认为心房颤动的产生是由心房的电重构和结构重构、炎症刺激、遗传、氧化应激反应、自主神经系统的失衡等多种因素共同作用的结果[19]。其中结构重构指的是组织内部结构发生变化,而心肌纤维化是导致心房结构重构的一个重要因素。目前的实验表明[1],chemerin在通过激活CMKLR1引发细胞内钙离子浓度增加进而收缩血管的同时,又能分别激活MAPK-ERK1/2、PI3K/Akt、AMPK这三条通路,而这三条通路能导致心肌发生纤维化从而引起心房颤动。此外chemerin还能作为生长因子诱导血管生成相关分子基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9和MMP-7促进组织纤维化。临床研究表明,血清chemerin水平的差异还能够作为一种评估心房纤维化严重程度的无创性指标[20]。这些研究均提示chemerin能通过促进心肌纤维化参与心房颤动的发生和发展。

3 结 语

Chemerin是一种新发现的脂肪因子,能通过对多种细胞、器官、系统等的影响导致心血管疾病的发生和发展。临床研究资料也同样表明血清chemerin水平与冠状动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、心房颤动等心血管疾病有很强的相关性,但目前对于chemerin在多种心血管疾病中的影响机制仍未完全明确。相信通过深入研究chemerin对心血管疾病的作用机理,可以有效地指导心血管疾病的诊断和治疗,期待在未来chemerin能够为诊治心血管疾病提供新的靶点。