miR-122在消化系统肿瘤作用的研究进展

罗龙龙, 王丽菲, 邢国静, 高 春, 张久聪, 于晓辉

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院, 甘肃 兰州 730000 2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科, 甘肃 兰州 730050)

微小RNAs(MicroRNAs,MiRNAs)是一类在转录后水平调节基因表达的小型非编码RNA,其参与肿瘤发生、血管生成及转移,并且在消化系统肿瘤复发和耐药过程中起重要作用[1]。miR-122是一种有22个核苷酸的miRNA,其在人类肝脏胚胎发育过程中急剧上调,在肝细胞的发育和分化中起重要作用,其对肿瘤相关基因及信号通路的靶向调节是肿瘤发生发展的关键。miR-122在消化系统肿瘤发生、发展中的重要作用已被广泛报道,并被认为是治疗肿瘤的潜在靶点。本文就miR-122与消化系统肿瘤的关系进行一简要综述。

1 miR-122的结构特点及功能

miR-122基因源于hcr基因转录本,位于18号染色体(18q21.31)上的一个基因组区域[2],其在脊椎动物中的肝脏组织中特异性表达。miR-122含有两个同源的miR-122,即miR-122-5p和miR-122-3p。miR-122作为癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和发展中起着重要作用[3]。研究发现,miR-122-5p表达升高可抑制PI3K-Akt-mTOR通路活化,进而抑制骨肉瘤细胞的生长、转移及侵袭[4]。miR-122-3p通过上调P27表达抑制细胞增殖,并通过靶向FOXO蛋白诱导细胞凋亡[5],进而抑制肺癌的进展。miR-122的低表达与各系统肿瘤的发生与发展有关,其中消化系统恶性肿瘤与miR-122关系尤为密切。

2 miR-122与消化系统肿瘤

2.1miR-122与胃癌:胃癌(Gastric cancer,GC)是全球第六大常见癌症,也是癌症死亡的第四大原因。尽管外科手术和化疗技术取得了显著的进步,但胃癌患者的5年生存率仍然很低。因此,寻找有希望的治疗目标和检测不同阶段的GC是至关重要的。研究证明,miR-122的表达水平与胃癌分化程度、TNM分期、淋巴结转移和浸润程度密切相关[6,7]。Xu等[8]发现MiR-122-5p在胃癌组织和细胞中低表达,与双特异性磷酸酶4(Dual-specificity phosphatases 4,DUSP4)呈负相关,通过与DUSP4的3'-UTR建立miR-122-5p的结合位点,以及miR-122-5p和DUSP4之间的靶点联系,发现上调miR-122-5p可以显著降低DUSP4的水平,进而降低GC细胞的侵袭性和肺部肿瘤的转移。此外,miR-122-5p在转录后靶向Src家族激酶LYN的表达,并通过下调LYN的表达来抑制GC细胞的增殖、迁移和侵袭[9]。miR-122作为GC中的肿瘤抑制因子,上调其在GC组织中的表达可通过相应的靶基因进而抑制胃癌细胞的增殖与侵袭,为GC的治疗提供有前景的生物标志物及靶点。

2.2miR-122与肝细胞癌:肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症相关死亡的主要原因,大多数患者确诊时已到晚期,此时无法得到有效的治疗,其5年生存率约为18%[10]。因此,更深入地了解与HCC病因相关的分子异常是创造可行治疗方法的必要条件。Zhao等[11]发现miR-122-5p在HCC组织中表达下调,并与长链非编码小核仁RNA宿主基因7(small nucleolar RNA host gene 7,SNHG7)呈负相关,miR-122-5p能够靶向调控叉头盒K2(Forkhead box K2,FOXK2)来沉默SNHG7,进而显著抑制HCC细胞的生长及转移能力。在HCC细胞模型和异种移植模型中,miR-122的表达与癌旁组织相比显著降低,通过上调miR-122可抑制层粘连蛋白B2(laminB2,LMNB2)的表达,进而抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭,可有效地抑制肿瘤的恶性进展[12]。肿瘤细胞表面Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)信号通路和抗凋亡蛋白可促进肿瘤细胞的生长,在HCC组织中TLR4高表达,与miR-122呈负相关,miR-122可与TLR4的3'-UTR结合之后下调了HCC细胞中TLR4的表达来诱导HCC细胞凋亡,进而延缓HCC的发生发展[13]。此外,miR-122可与放疗和化疗药物联合应用,诱导细胞周期阻滞或凋亡。因此,miR-122可通过调节相应的靶基因及信号通路抑制HCC进展,表现出明显的抗癌作用,可作为HCC患者诊断和预后的生物标志物,且也可作为一种有前途的抗肿瘤药物用于单药治疗和联合治疗。

2.3miR-122与胆管癌:胆管癌(Cholangiocarcinoma,CCA)是一种致命的上皮细胞恶性肿瘤,包括肝内胆管癌、肝门胆管癌和肝外胆管癌三种类型。目前临床上主要采用手术、放疗和化学疗法,但患者的预后不佳。因此,我们迫切需要对这种恶性肿瘤的病理生理学进行研究,提供更多的治疗策略。岩藻糖基转移酶8(fucosyltransferases 8,FUT8)在肝内胆管癌中的高表达可增强癌细胞的迁移、侵袭及增殖,miR-122-5p转录后可调控FUT8并使其下调,进而延缓CCA的生长与转移,进而提高患者生存质量、改善预后[14]。在CCA中长链非编码RNA UCA1显著上调,进而激活ERK/MAPK信号通路,促进CCA细胞的转移,上调在CCA中低表达的miR-122,可抑制UCAI,延缓CCA细胞的转移。因此,miR-122通过抑制CCA中上调的癌基因,进而来诱导CCA细胞的凋亡,限制CAA的侵袭与增殖,并能够抑制其转移,表明miR-122可作为CCA的治疗靶点。

2.4miR-122与结直肠癌:结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是全球第三大常见癌症,也是癌症相关死亡的第二大致死因。有研究发现miR-122在CRC细胞中的表达较癌旁组织显著升高,且在结直肠肝转移灶中的表达明显升高[15]。在CRC患者中,循环外泌体miR-122表达水平越高,则患者预后越差,CRC患者术后血清外泌体miR-122表达显著降低 ,说明miR-122与CRC组织之间存在显著的相关性。相反,另有研究发现在CRC组织和细胞中miR-122-5p的水平显著下降,且与Circular RNA(circRNA)circ-0007142的表达呈负相关。此外,上调miR-122-5p的表达水平可以使circ-0007142的表达降低,从而阻断CRC细胞增殖、迁移和侵袭。Sendi等[16]利用半乳糖靶向脂质磷酸钙(Gal-LCP)载药系统,实现miR-122高效、特异的递送到肝细胞。在多个CRC肝转移模型中,Gal-LCP miR-122能有效地防止了CRC肝转移并延长了生存期。以上结果表明,miR-122在CRC中的表达水平及调节机制研究存在一定的差异。因此,深入探讨miR-122在CRC发生发展中的分子机制,将有助于实现miR-122作为CRC新的治疗靶点。

3 miR-122在消化系统肿瘤治疗耐药性中的作用

化疗是肿瘤最常用的治疗方式之一,但其低效的递送以及肝癌的内在化学耐药性,对肝癌患者的获益有限。耐药性是消化系统肿瘤治疗中的一项重大挑战。研究表明,miR-122与化疗耐药相关,其可能作为候选耐药的生物标志物。

索拉非尼耐药:在HCC患者中,丝氨酸蛋白酶抑制剂B3(serine proteinase inhibitor B3,SerpinB3)过表达,且与miR-122呈负相关。通过研究miR-122和SerpinB3与索拉非尼耐药的关系,发现miR-122上调可使HepG2细胞中过表达的SerpinB3下调,而沉默miR-122可使SerpinB3水平增高。此外,过表达miR-122增加了索拉非尼对肝癌细胞的敏感性。因此,低水平的miR-122与HCC中SerpinB3密切相关,miR-122与索拉非尼结合可作用于负责肿瘤发生和发展、参与转移过程和化疗耐药性的细胞亚群,有望成为基于miRNA替代和靶向治疗肝癌的潜在靶点。

奥沙利铂耐药:Wang等[17]证实在CRC中M2丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2,PKM2)在奥沙利铂耐药细胞中表达显著升高,而在敏感细胞中则显著降低,并发现耐化疗细胞的糖酵解和ATP产生增强。体内外实验表明,奥沙利铂耐药细胞外泌体将环状RNA has-circ-0005963(称为ciRS-122)转运到敏感细胞,通过miR-122上调PKM2刺激糖酵解和耐药。因此,外泌体ciRS-122可通过调节ciRS-122-miR122-PKM2途径有效抑制糖酵解,进而逆转奥沙利铂的耐药。

阿霉素(Doxorubicin,DOX):中晚期肝癌患者治疗效果不佳的原因之一是肝癌对化疗药物不敏感。Xiong等[18]通过构建了环糊精核星型共聚物纳米颗粒系统(sCDP/DOX/miR-122),将miR-122与DOX共传递用于肝癌治疗,发现miR-122不仅通过下调Bcl-w增强p53活性直接诱导细胞凋亡,还通过抑制细胞毒性外排转运蛋白表达增加DOX积累,实现对肝癌细胞的协同抑制作用。此外,sCDP/DOX/miR-122在体内的抗肿瘤效果明显高于游离DOX。因此,miR-122与化疗药物联合使用可明显避免肝癌细胞对单用化疗药物的耐药性,为肿瘤的治疗提供了更多的策略。

4 小结与展望

miRNAs参与了很多疾病的发生发展,其表达异常与肿瘤的发生、转移及预后关系密切。miR-122可以通过调节癌细胞相关的信号通路以及下游相关蛋白,来抑制肿瘤细胞的增殖、集落形成、迁移和侵袭。miR-122在消化系统肿瘤中的表达水平与肿瘤的恶性程度、分期、淋巴结转移及侵袭程度等密切相关,并在消化系统肿瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后等方面发挥重要作用。miR-122作为新型肿瘤标志物,在多种肿瘤中的作用及分子机理还尚不十分明确,因此,深入探讨miR-122在消化系统肿瘤中的作用及分子机理,对消化系统肿瘤的诊治具有非常重要的意义。