沙库巴曲缬沙坦对合并高血压的急性心肌梗死PCI 术后患者的疗效分析

张唐莉，刘慧地，刘 波，张苏川*

（江汉大学 a.医学部，湖北 武汉 430056；b.附属医院心血管内科，湖北 武汉 430015）

急性心肌梗死（AMI）是目前心血管疾病患者死亡的主要原因，且近年来我国AMI 的发生率和病死率仍呈现快速上升的趋势。经皮冠脉介入治疗（PCI）能及时有效地在早期对AMI 患者进行血运重建，使得AMI 病死率显著下降［1-3］。但AMI 后因心室重构所导致的心力衰竭（HF）仍然是公共卫生的主要难题，不仅降低了患者的生存质量，同时也带来巨大的经济负担。因此，减轻AMI 后的心室不良重构并减少HF 的发生，对AMI 患者的预后至关重要。高血压既是AMI 发生的独立危险因素，也是影响AMI 远期预后的重要因素之一。高血压和AMI 都可通过激活肾素血管紧张素系统（RAAS）和交感神经等一系列神经体液机制引起心室重构。相比于血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），沙库巴曲缬沙坦（ARNI）是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，可同时抑制利钠肽（NPS）系统降解和RAAS 系统，从而抑制心室重构及降压［4-5］。近年来在国内相关指南中，ARNI 已作为治疗高血压及HF 的一线用药（Ⅰ类推荐），但是针对早期应用ARNI 对合并高血压的AMI 患者的临床研究数据较少，因此有必要进一步探索早期应用ARNI 对合并高血压的AMI 患者的临床有效性及安全性，为下一步临床诊疗提供参考及依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2020 年10 月至2022 年4 月在江汉大学附属医院治疗的合并高血压的急性心肌梗死PCI 术后患者157 例作为研究对象，依患者入院的次序编号，按随机数字法分为观察组和对照组，随访26 周后实际完成本研究的患者124 例，其中男性80 例，女性44 例，平均年龄（65.7±10.0）岁。纳入标准：①确诊为急性心肌梗死，首次起病并于入院后24 h 内行PCI 治疗，其诊疗过程均符合2019 年急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）诊断和治疗指南［6］、2020 年欧洲心脏病学会（ESC）发布的非ST 段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）指南［7］。②年龄＞18 岁患者，且符合高血压诊断标准［8］。③依从性良好。排除标准：①既往HF 及心肌梗死病史患者。②既往PCI 及冠脉搭桥手术史。③合并心脏瓣膜病、原发性心肌病、先天性心脏病、血流动力学不稳定、感染性疾病、风湿免疫疾病、恶性肿瘤、严重代谢病、肝肾功能不全（血肌酐＞221 μmol/L）、血液系统疾病、凝血功能异常、甲状腺功能亢进以及临床资料不全患者。④服用ARNI 或缬沙坦不耐受，并出现严重不良反应患者。⑤入院时收缩压（SBP）＜100 mmHg。⑥妊娠。⑦血钾＞5.4 mmol/L。⑧随访期内需再次冠脉血运重建术。⑨人工起搏等辅助器械治疗。本研究设计符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会审核批准（YXLL2022-002），治疗方案及相关检测均获得患者本人和（或）其家属知情同意且签署知情同意书。

1.2 研究方法

两组患者均按上述指南要求在入院24 h 内给予PCI 和常规药物治疗（抑制血小板聚集、他汀、β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物）。入院24 h 内观察组和对照组在上述治疗的基础上分别给予ARNI（商品名：诺欣妥，北京诺华制药有限公司生产，国药准字J20171054，规格：每片100 mg）和缬沙坦（商品名：代文，北京诺华制药有限公司生产，国药准字H20040217，规格：每片80 mg）口服治疗。ARNI 起始剂量25 mg，2 次/d，若患者血压＞140/90 mmHg，剂量调整到50 mg，2 次/d，必要时可逐渐增加至最大耐受剂量（≤200 mg，2 次/d）。缬沙坦初始剂量40～80 mg/次，1 次/d，根据血压情况必要时可逐渐增加至最大耐受剂量（≤160 mg/次，1 次/d）。若观察组患者在入选前已用ACEI，则需停用ACEI 36 h 进行药物洗脱。两组患者用药期间均严密监测血压、血钾、肾功能变化和药物不良反应等，用药剂量根据患者耐受情况进行个体化调整，达到最大耐受剂量后维持用药。两组患者均治疗随访26 周。

1.3 观察指标

收集入选患者一般资料，包括年龄、性别、体重指数、高血压病程、吸烟史等。两组患者均在治疗前和治疗26 周后，抽取静脉血检测N 末端B 型钠尿肽前体（NT-proBNP）、血钾、肌酐（Scr）和尿酸（UA）。两组患者均在治疗前和治疗26 周后，由同一人采用彩色多普勒超声诊断仪进行超声心动图检查，测定左室舒张末期内径（LVEDD）和左心室射血分数（LVEF），同时行24 h 动态血压和24 h 长程心电图检测，测定平均收缩压（SBP）、平均舒张压（DBP）和平均心率（HR），并观察两组患者治疗随访期间药物不良反应和主要心血管不良事件的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件包进行统计分析。计量资料以（）表示，组间差异的比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数（%）表示，组间差异的比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组入选患者治疗前一般资料比较

两组患者治疗前在危险因素、血流动力学指标、心梗相关指标、血生化指标及超声参数等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般情况的比较Tab.1 Comparison of general data between two groups

2.2 两组患者治疗前后LVEDD、LVEF 和NT-proBNP 的比较

治疗前，两组患者LVEDD、LVEF 和NT-proBNP 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后LVEDD 和NT-proBNP 均较治疗前降低，LVEF 较治疗前升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后LVEDD 和NT-proBNP 均较对照组治疗后降低，LVEF 较对照组治疗后升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗前后LVEDD、LVEF 和NT-proBNP 的比较Tab.2 Comparison of LVEDD,LVEF,and NT-proBNP before and after the treatment between two groups

2.3 两组患者治疗前后平均SBP、平均DBP、平均HR 的比较

治疗前，两组患者的平均SBP、平均DBP、平均HR 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后平均SBP、平均DBP 均较治疗前降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后与对照组治疗后比较，平均SBP 显著降低（P＜0.05），而平均DBP 和HR 差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗前后平均血压和心率比较Tab.3 Comparison of average blood pressure and HR before and after the treatment between two groups

2.4 两组患者治疗前后血钾、Scr、血UA 的比较

两组患者治疗前后血钾、Scr、血UA 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组患者治疗前后血钾、Scr 和UA 的比较Tab.4 Comparison of K，Scr，and UA before and after the treatment between two groups

2.5 两组患者用药后不良反应及主要心血管不良事件的比较

在治疗期间，观察组出现2 例低血压，1 例高血钾；对照组出现1 例低血压，1 例高血钾。观察组不良反应率虽高于对照组，但两组患者用药后药物不良反应差异无统计学意义（4.7% vs 3.3%，P=0.729）。在临床随访中发现，观察组因HF 再入院1 例，再发心肌梗死1 例，恶性心律失常2 例；对照组因HF 再入院2 例，再发心肌梗死1 例，恶性心律失常1 例，心源性休克1 例；两组患者主要心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义（6.3% vs 8.3%，P=0.326）。详见表5。

表5 两组患者药物不良反应及主要心血管不良事件发生例数的比较 /例Tab.5 Comparison of drug adverse reactions and adverse cardiovascular events incidence between two groups/n

3 讨论

AMI 发生后因心肌收缩单位的丢失和RAAS 等一系列神经体液机制的激活从而导致心脏重构［9］，主要表现为心脏的扩大和收缩功能的下降。而高血压患者却因长期心脏负荷加重和相应的RAAS 等一系列神经体液机制的激活引起心脏重构，更多表现为左心室肥厚和舒张性心功能不全［10］。上述两种心脏重构模式都将伴随心功能不全的发生，从而严重影响到患者的生活质量及预后。

合并高血压的患者发生AMI 后的心脏重构与单纯高血压、单纯AMI 的心脏重构还不完全相同。对这类患者而言，两种心脏重构机制既有重叠又有交叉，相互影响，总体表现为心脏重构的进一步加重和心脏功能的进一步下降。

PCI 和药物（如ACEI 和ARB 等）治疗均可减少AMI 患者的心脏重构。因为在AMI 发生的即刻，心脏重构就已经开始，所以越早期干预其效果越好。PCI 治疗可以开通AMI 患者的梗死相关动脉，减少心肌梗死、损伤和缺血的范围而减轻心脏重构。对合并高血压的AMI 患者，RAAS抑制剂（ACEI 和ARB）等药物也可通过一系列神经体液调节机制和降低血压来减轻心脏重构。

ARNI 是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲组成，同时具有抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重神经内分泌调节作用。ARNI 既能够通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体并减少醛固酮的生成及释放，进而减轻血管收缩、水钠潴留和心脏重构作用，又能通过抑制NPS 和缓激肽等多种血管活性肽的分解，发挥排水排钠、扩张血管、改善心肌重塑、抑制RAAS 和交感神经系统等多种生物学作用［11］，从而达到降压及改善心脏重构和心功能的作用［12］。Torrado 等［13］在新西兰兔构建的AMI 再灌注损伤模型中发现，ARNI 不仅缩小梗死后再灌注损伤的面积和血浆中肌钙蛋白水平，而且减轻心梗后发生的心脏收缩功能障碍和梗死后病理性重塑。另外，有临床研究［14］显示，ARNI 还可用于心肌梗死后状态，对心肌重构、纤维化和肥厚均有一定作用。多项关于ARNI 治疗原发性高血压的临床研究［12］表明，ARNI 的降压效果比ARB 更强，并且在改善高血压性心脏病伴HF 患者心功能上疗效更为显著。但是针对合并高血压的急性心肌梗死PCI 术后的患者早期应用ARNI 的临床研究数据较少。

本研究对合并高血压的AMI 患者24 h 内PCI 术后分别随机口服ARNI（观察组）和缬沙坦（对照组），治疗26 周后结果显示：①与治疗前比较，两组患者治疗后LVEDD、NT-ProBNP、SBP 和DBP 均显著降低，LVEF 显著升高（P＜0.05）；②与对照组治疗后相比，观察组治疗后LVEDD、NT-ProBNP、SBP 均进一步降低，LVEF 进一步升高（P＜0.05）；③两组患者治疗随访期间不良反应发生率和主要心血管不良事件差异均无统计学意义（P＞0.05）。上述结果显示对合并高血压的AMI 患者24 h 内PCI 术后应用ARNI 治疗至26 周，在左心室重构、心功能保护和降低SBP 等方面ARNI 较缬沙坦更具有优势，且安全性良好。

本研究尚存在一定局限性。研究中纳入样本量相对较少、时间相对较短、观察的指标相对较少，该研究结果需要进一步大规模长时间临床实践进行再次论证。