“天龙竭”论治方案对晚期特发性肺间质纤维化患者肺功能及血清涎液化糖链抗原-6、趋化因子18 的影响

陈 冰 杨春艳 付 义

1.昆明学院医学院，云南昆明 650214；2.云南中医药大学附属第三医院呼吸病学危重症医学专科，云南昆明 650011

特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性肺部疾病，近年来其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势。IPF 进展迅速，以弥漫性肺泡炎症、间质纤维化、肺实质重塑为主要特征，临床以呼吸困难进行性加重、肺通气及弥散功能进行性恶化和运动能力减退为主要特征，预后不良，确诊后生存率仅为3～4 年[1-3]。IPF 诊疗指南指出，将吡非尼酮和尼达尼布设为有条件推荐使用的药物，可一定程度延缓IPF 患者病情进展[4]。目前，吡非尼酮和尼达尼布已成为新的临床一线用药，但对于晚期重症患者能否真正获益尚缺乏依据[5-6]。且由于较严重不良反应（胃肠道反应、疲劳、呼吸困难、体重下降等）及价格昂贵等因素影响药物可及性[7-8]。由此可知，IPF 尤其晚期重症阶段是目前临床较为棘手的难题，加强开展针对IPF的创新药物研究具有重要意义,可望为IPF 防治提供新的有效手段。

单纯现代医学棘手的临床问题是探究中医药作用优势的着力之处，中医药研究于重大疑难疾病上深入和聚力更有意义。云南是我国最大的中药、民族药资源宝库（6 559 种药物），可望从中挖掘探究IPF效验组方并明确其作用机制。“天龙竭”论治方案具有鲜明云药特色，系针对IPF 的中医干预方案，为国家临床重点专科（中医肺病）优势病种诊疗方案，已纳入临床路径管理。目前，依据临床表现及影像学动态变化将IPF 分为早、晚两期[9-10]。前期研究发现“天龙竭”方案应用于IPF 早期取得较理想疗效[11-12]；在此基础上聚焦于治疗难度更大的晚期IPF，采用随机同期对照试验方法，通过观察肺功能参数、高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）评分及涎液化糖链抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）、趋化因子18（chemokine ccmotif ligand 18，CCL18）血清水平变化，进行综合疗效评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年1 月至2021 年1 月于云南中医药大学第三附属医院呼吸病学危重症医学专科就诊的晚期IPF 患者36 例，通过随机数字表法将其分为试验组和对照组，各18 例。试验组男13 例，女5 例；平均年龄（66.33±7.51）岁；平均病程（2.14±1.70）年。对照组男9 例，女9 例；平均年龄（64.44±7.11）岁；平均病程（1.83±1.62）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

采用随机双盲双模拟对照临床试验方法，本研究经云南中医药大学第三附属医院医学伦理委员会审核批准，伦理号为[2019]伦审字（99）号。

1.2.1 诊断标准 参照《2018 年特发性肺纤维化临床诊断指南》[13]诊疗标准：①排除已知其他原因的IPF（如结缔组织病、药物毒性、环境暴露等）；②高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）HRCT 呈普通型间质性肺炎表现；③肺活检组织病理学分型结合HRCT 分型符合特定的组合。满足①和②③中一项即可诊断。

1.2.2 纳入、排除及脱落标准 纳入标准：①符合《2018年特发性肺纤维化临床诊断指南》[13]诊断标准；②HRCT符合以蜂窝肺、牵拉性支气管扩张为主的晚期影像学表现；③年龄40～75 岁；④自愿参加此项研究，并签署临床试验知情同意书。排除标准：①合并有严重的心脑血管、肝、肾和血液系统疾病，恶性肿瘤及严重精神疾病；②实验室检查有凝血功能障碍；③1个月内接受手术治疗；④参加其他临床试验；⑤既往有吡非尼酮治疗史；⑥试验进行过程中不能配合进行必要检查；⑦过敏体质，对试验用药过敏。脱落标准：①受试者自行联合用药对试验结果评价产生较大影响；②受试者主动要求退出，或其他原因致试验期间联系中断；③受试者在试验期间因其他因素导致死亡。

1.2.3 治疗方案 试验组：采用“天龙竭”治疗方案。1 付/d，代煎为150 ml/袋×3 袋，每次150 ml 于餐后温服，3次/d，忌生冷，疗程为3 个月。同时服用吡非尼酮模拟剂，胶囊内容为玉米粉。对照组：口服吡非尼酮胶囊（规格：100 mg×54 粒/盒），生产厂家为北京康蒂尼药业有限公司，依据药品说明书逐渐加量至每次600 mg，3 次/d，疗程为3 个月。同时服用天龙竭模拟剂，内容为苦荞汤。

以上“天龙竭”治疗方案用药及模拟剂均由云南省昆明市中医药制剂中心统一制备（GPP 认证，滇2010009HZ）。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 肺功能 统一使用德国耶格大型肺功能仪进行肺功能检测，记录每位受试者肺功能相关参数：肺总量（total lung capacity，TLC）、潮气量（tidal volume，TV）、单次呼吸法一氧化碳弥散（diffusion capacity of carbon monoxide，DLCO）指数。以TLC、TV、DLCO 实测值占预计值的百分比（%）进行分析。

1.3.2 影像学 使用SIMENS AS128 64 排螺旋CT，统一层厚1.5 mm，依据HRCT 表现进行评分。

①分区：将双肺以主动脉弓及右下肺静脉层面分为上、中、下肺区，左右共计6 个肺区（图1）[1]。

图1 肺部分区示意图

②评分：根据国际HRCT 分级积分方法，将各肺区纤维化评分值累加即为HRCT 评分。0～7 分为轻度；8～15 分为中度；16～23 分为重度；24～30 分为极重度[14]。肺纤维化评分标准为0 分：未见明显间质性改变；1 分：有胸膜下垂直线影、胸膜下弧线影等小叶结构异常；2 分：出现小支气管血管束周围间质异常影、小支气管血管束增厚、小叶轮廓变形、小叶间隔等表现；3 分：出现小叶形态异常伴小支气管血管束周围间质异常影，并且有＜10 mm 的蜂窝影；4分：上述基础上蜂窝影范围扩大到10～30 mm；5 分：小支气管血管束周围间质异常影，蜂窝影范围＞30 mm，肺纹理显示不清或消失。

1.3.3 血清标志物 取患者清晨空腹静脉血，离心（3 500 r/min，r=15 cm，15 min，型号：TDZ4-WS）取上清液置于-80℃冰箱冻存，1 周内进行检测，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法（KL-6 生产商：江苏酶免实业有限公司，货号：MM-1712H1，规格：96T；CCL18生产商：江苏酶免实业有限公司，货号：MM-0269H1，规格：96T），用标准曲线计算样本中的KL-6（U/ml）、CCL18（ng/L）。实验操作严格按照说明书进行。

1.3.4 安全性评价 试验前后进行肝肾功能，心电图，血、尿常规检查。若受试者在试验期间出现不良反应，详细记录其具体表现，判断严重程度，并采取适当处理措施。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肺功能参数比较

治疗前，两组肺功能参数TLC、TV、DLCO 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TLC、TV 与治疗前比较及组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组DLCO 较治疗前升高，且试验组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肺功能参数比较（）

表1 两组治疗前后肺功能参数比较（）

注TLC：肺总量；TV：潮气量；DLCO：单次呼吸法一氧化碳弥散。

2.2 两组治疗前后HRCT 评分比较

治疗前，两组HRCT 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组HRCT 评分与治疗前比较及组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后HRCT 评分比较（分，）

表2 两组治疗前后HRCT 评分比较（分，）

注HRCT：高分辨率CT。

2.3 两组治疗前后血清KL-6、CCL18 水平比较

治疗前，两组血清KL-6、CCL18 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组治疗血清KL-6、CCL18 水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组血清KL-6、CCL18 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清KL-6、CCL18 水平比较（）

表3 两组治疗前后血清KL-6、CCL18 水平比较（）

注KL-6：涎液化糖链抗原-6；CCL18：趋化因子18。

2.4 安全性评价

临床研究过程中，对照组4 例服用吡非尼酮后表现为恶心、胃脘部隐痛等，停药及保护胃黏膜治疗后症状缓解。两肝肾功能、心电图及血尿常规检查均未见明显异常。

3 讨论

IPF 系重大疑难疾病，关于其发病机制，免疫炎症反应、成纤维细胞过度增殖活化与肺组织异常修复等观点被广泛认可[15-20]。此外，近年来对IPF 的认识聚焦于自噬、氧化应激、上皮细胞间质转化及遗传因素等[21-24]。目前，HRCT 和肺功能均是被强调的、不可或缺的临床评价IPF 疗效指标[25-26]。此外，免疫炎症反应标志物KL-6、CCL18 可反映肺纤维化的活动度及预后，可作为临床研究的观察指标[27-30]。在临床上，抗纤维化药物是IPF 治疗的一个重要环节，重点为早期干预、长程治疗。值得警惕的是在关注疗效的同时须注意副作用，尤其两种抗纤维化药物联合应用时，需要衡量患者的风险获益比。

IPF 归属于中医“肺痹”“肺痿”范畴。肺痹始载于《黄帝内经》，《素问·痹论》曰“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺”“肺痹者，烦满喘而呕”，认为肺痹因生活失于调养，精气内损，复感外邪积于胸中而致。肺痿病名始见于《金匮要略》，在《脏腑经络先后病脉证治第一》篇言“息张口短气者，肺痿唾沫”，在《肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》篇言“脉数虚者为肺萎”，对肺萎的病因、病机、证治、方药进行了论述。IPF 病程呈鲜明的动态演变，临证秉其衍变状态分二期论治：早期主要病理表现为弥漫性肺泡炎，成纤维细胞增殖分化、胶原沉积，影像学以双肺弥漫性磨玻璃影为主，可归为“肺痹”状态；晚期病理表现多见成纤维化后肺组织损伤，肺叶挛缩、弹性减退，影像学以蜂窝肺伴牵张性支气管/细支管扩张最为典型，可归为“肺痿”状态。晚期患者多表现为稍动即喘，甚而不动亦喘，或咳，咯白色泡沫样痰，神疲倦怠乏力，爪甲及口唇发绀，舌青暗苔白，脉沉细或涩等。治以温补肺肾、化痰散结通络为主，方以麻黄细辛附子汤合天龙竭化裁。

云药特色创新组方“天龙竭”由迪庆香格里拉大花红景天、文山三七、滇龙血竭组成，研究发现滇龙血竭通过调节IL-4/IFN-γ 失衡，抑制炎症反应关键因子FIZZ1 在肺内的表达，从而有效减缓博来霉素诱发的肺泡炎及纤维化进程[31-32]；红景天有显著抗缺氧作用，可抑制TGF-β1诱导的A549 细胞凋亡，显著抑制缺氧诱导的肺血管新生[33]。本研究证实“天龙竭”方案与吡非尼酮比较可显著升高DLCO 指数，提示可改善弥散功能。此外，治疗前后两组HRCT 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示试验所采取的两个方案在改善晚期IPF 患者HRCT 方面均不理想，客观反映出疾病晚期肺组织形态结构损伤难以逆转，治疗难度极大。在炎症因子方面，“天龙竭”论治方案可降低血清KL-6、CCL18 水平，提示其具有调节免疫炎症反应、稳定纤维化进程的作用。

综上，“天龙竭”分期辨证论治方案紧扣IPF 核心病机，对晚期IPF 患者有较好效果，且治疗过程中无明显不良反应。此外，从医疗支出方面考虑，运用“天龙竭”方案治疗IPF 所产生的治疗费用远低于服用吡非尼酮，可切实减轻患者医疗负担。通过此研究有望丰富IPF 治疗思路与方法，但鉴于本病发病机制复杂，疗效研究还需进一步深入和完善。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。