锶元素促成骨机制及在口腔再生医学中的应用研究进展

董昕玥 张晓明 刘 念 马向瑞

滨州医学院附属医院口腔修复科，山东滨州 256600

△董昕玥，滨州医学院口腔医学院2021级口腔修复学专业在读硕士研究生

△刘念，滨州医学院口腔医学院2022级口腔修复学专业在读硕士研究生

再生医学的兴起使人们开始关注骨修复的潜在治疗方法。在口腔中，牙周病、外伤、肿瘤等都会导致不同程度骨质缺损，是当前骨再生技术面临的最大挑战[1]。金属锶（strontium，Sr）属元素周期表中第二主族元素，锶对骨组织具有双向作用，不仅可以促进成骨细胞的增殖和分化，还可以促进破骨细胞的凋亡，减少骨吸收。锶作为一种具有良好骨诱导和促血管生成特性的生物活性微量元素，具有良好的安全性与耐受性，已成为骨修复的潜在治疗剂[2-3]。

1 锶的促成骨机制

1.1 细胞外钙敏感受体（calcium sensing receptor，CaSR）

CaSR属于G蛋白偶联受体家族，这种受体能够维持体内的钙离子稳态。CaSR与激动剂结合后，细胞复制和基因表达由细胞内多种途径介导。细胞外钙与细胞外信号调节激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信号的激活、蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号的传递、环氧化物酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达、活化T-细胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFATc1）信号的传递和Wnt信号通路的表达等有关，这些都是细胞复制、分化和生存的关键传导途径[4]。研究证实，不同于其他二价金属，Sr2+是一个与Ca2+效力接近的CaSR完全激动剂，锶通过这一机制发挥其促进成骨的作用，从而强化骨组织[5]。

1.2 锶对骨细胞的影响

骨骼是一种动态的组织，破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责新骨形成，两者处于相对稳定的状态[6]。

1.2.1 锶对成骨细胞的影响 成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，MSCs），是一种具有自我再生及多向分化潜能的间充质细胞，被誉为治疗一切人类骨科疾病的理想种子细胞[7]。锶的成骨作用可以归纳于以下几个方面：①通过激活RUNT相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，RUNx2）信号通路，增加关键成骨基因表达，进而促进成骨细胞活性；②Wnt是介导细胞内信号传导的糖蛋白，在成骨细胞功能调节中发挥着重要作用，锶可以激活Wnt信号通路[8]；③锶可以促进COX-2的表达。COX-2是经损伤性刺激后产生的能够促进前列腺素（prostaglandin，PG）合成并参与炎症反应的诱导酶。相关研究表明，在使用非甾体抗炎药特别是选择性COX-2抑制剂可以抑制骨科植入物周围骨的形成，证实了这种酶对于骨细胞功能的影响[9]；④锶还可以刺激成骨细胞中Cn-NFATc信号通路，通过激活钙调神经磷酸酶，作用于NFATc磷酸化[4]。

1.2.2 锶对破骨细胞的影响 破骨细胞来源于造血干细胞，可吸收骨质，确保骨髓造血干细胞微环境稳态及骨骼的发育重塑[10]。核因子κB受体活化因子配体/骨保护素（receptor activator nuclear factor κB ligand/osteoclastogenesis，RANKL/OPG）比率是调节骨形成和骨吸收的关键要素，OPG是RANKL的天然抑制剂，它以高亲和力结合RANKL，可以负向调节破骨细胞的形成并预防骨质疏松症[11]。梁向阳等[12]发现雷尼酸锶能够增加OPG的表达，抑制破骨细胞活性，减少因牙周炎导致的牙槽骨吸收，促进骨重建。BONNELYE等[13]发现雷尼酸锶可以增加成骨细胞标志物的表达以及骨结节的数量，明显减少成熟破骨细胞数量。

2 锶的剂量及安全性

目前，对于锶的合理摄入量并未明确规定，雷尼酸锶的用量一般为口服2 g/d。鉴于锶与钙的特殊关系，在考虑锶的摄入量时也要视钙的摄入量而定。当饮食中钙摄入充足，即使锶的摄入量在1000 mg/d也不会导致明显异常[14]；而当饮食中钙摄入不足，较高量锶摄入会增加佝偻病发生的风险。PENG等[15]报道国内饮用水中锶浓度与其相关的健康风险，结果发现，我国不同地区饮用水中锶浓度存在显著差异，不同地区不同人群通过饮用水摄入锶的致癌风险小于1，意味着不会对人体健康造成重大损害。综上，锶的合理剂量及安全性还需进一步研究。

3 锶在口腔再生医学领域的相关应用研究进展

在口腔领域中，骨质疏松症等全身骨骼疾病会影响颌骨密度的发现也时有报道，AGHALOO等[16]发现整个机体在骨质疏松症时会影响接受种植修复患者的成功率。随着金属基生物材料的兴起，发现将锶掺杂到生物陶瓷、生物玻璃、金属-有机骨架-水凝胶系统中，并掺杂其他药物及生长因子，可以强化其治疗效果。

3.1 锶在种植体材料领域的研究进展

3.1.1 锶改良种植体的应用研究进展 骨结合即种植体-骨界面的正常愈合，是决定种植体长期临床效果的关键因素。ZHOU等[17]研究了锶改性钛（Sr-SLA）对衰老MSCs的初始黏附、增殖、细胞内氧化还原状态的影响，发现Sr-SLA能够显著增强骨结合，抑制骨髓脂肪组织形成。LU等[18]制备了Sr-SLA涂层并使Sr2+在低于细胞毒性浓度的情况下持续释放，证明了该植入物能够改善骨结合，肯定了其对快速血管化骨结合的治疗潜力。WU等[19]将掺锶涂层植入物植入兔胫骨近端和股骨髁后观察发现，具有锶涂层的植入物在早期愈合阶段的新骨形成和骨结合方面更具优势。WANG等[20]制备了一种长期释放锶离子的植入系统，研究发现锶纳米涂层增加了表面粗糙度和亲水性，显著促进了正常和骨质疏松症大鼠模型中的骨结合。

3.1.2 锶与其他材料共掺杂涂层的应用研究进展 ZHANG等[21]将锶和银同时掺入多孔TiO2涂层中，该材料对成骨细胞的黏附和增殖表现出良好的细胞相容性，促进了成骨细胞的成骨分化。MASAMOTO等[22]开发了一种基于钛（Ti）的新型材料，该材料基于碱和热处理同时释放锶离子和银离子，在体外和体内皮下袋中都有优异的体内骨结合性能，是一种很有前途的口腔植入材料。LAFZI等[23]在纳米羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和银/锶涂层钛板上培养MC3T3-E1细胞，结果发现，将银和锶添加到涂覆有纳米HA的样品中，在无毒范围内增加了银离子的释放，并增强了成骨基因的表达。

3.2 锶在牙周再生领域的应用研究进展

牙周病是一种与龈下生物膜中的致病微生物相关的感染性疾病。理想的恢复牙周组织包括：牙槽骨形成、裸露根面上牙骨质新生以及Sharpey’s纤维在固有牙槽骨和新生牙骨质中的有序排列[24-25]。多项研究发现，锶作为人体骨骼中一种微量元素，对牙周组织再生有一定潜力[2，4，8]。MARINS等[26]发现雷奈酸锶可以抑制雌激素缺乏诱导下的骨丧失；无论雌激素是否缺乏，都能在一定程度上增加其骨面积。WEI等[27]用Sr2+和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）处理人牙周膜细胞（human periodontal ligament cells，hPDLCs），将其作为牙周炎的病理条件，测定分析Sr2+剂量对细胞增殖的影响、促炎细胞因子的基因表达及成骨分化和矿化，结果发现，Sr2+可以减弱LPS刺激的促炎分子表达，并抑制hPDLCs的早期成骨分化。KHASHABA等[28]评估了雷奈酸锶取代羟基磷灰石作为骨移植材料治疗糖尿病患者慢性牙周炎的临床和影像学效果，证实了其在成骨、提高临床附着水平和促进缺损填充方面的优势。WANG等[29]合成了锶、氟共掺杂的HA纳米颗粒，结果发现适量锶的掺杂赋予HA最佳成骨能力。

4 总结与展望

近年来，随着对锶进一步深入了解，发现将锶元素应用到生物材料中后，材料的各项性能都有所提升。锶作为一种具有良好骨诱导特性的微量元素，不仅在治疗骨质疏松症等全身骨骼疾病中应用广泛，而且在促进种植体-骨结合、抑制牙周细胞炎症反应及牙周组织再生中有着广阔的应用前景；生物材料中掺入锶元素后可以显著提高材料的机械性能、促成骨能力和成血管能力。然而，目前锶在体内的具体代谢机制及相关研究尚有不足，随着口腔再生医学的不断发展，未来仍需对锶元素进行更深入的研究，使其更好、更安全有效地发挥功能，为其在口腔再生医学领域中的临床应用奠定基础。