从肾阴虚论治女性绝经后冠心病的研究进展*

张文晖，孟庆海，童黄锦，徐 达，黄 丹，卞慧敏，沈建平，吴溧兴

（1.南京中医药大学附属南京市中西医结合医院，江苏 南京 210028；2.南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210028；3.南京中医药大学药学院，江苏 南京 210023；4.江苏省中医药研究院/江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210029）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD，简称冠心病），是心肌细胞缺血、缺氧或坏死引起的心脏病，其原因是冠状动脉粥样硬化引起的血管腔狭窄甚至阻塞，使冠状动脉血流和心肌细胞供氧不足[1]。妇女绝经后内源性雌激素水平下降，可引起脂质代谢失调、血管内皮损伤及功能障碍、炎症反应、氧化应激等。绝经后女性CHD的发病率明显增加，在我国女性的死因顺位中已经超过了肿瘤和脑卒中[2]，成为女性死亡的主要原因。

雌激素替代疗法（ERT）是现代医学防治绝经后冠心病的主要方式，但其长期应用可增加妇科癌症、阴道出血、栓塞病等疾病发生的风险，故使用受到限制。近些年中医补肾阴法在治疗绝经后冠心病方面显示出良好的疗效，并能有效避免ERT伴随的不良反应与并发症。现将中医从肾阴虚论治妇女绝经后冠心病的研究进展综述如下。

1 肾阴不足导致冠心病的机理

冠心病在中医学中可归属“心痛”“胸痹”“真心痛”等范畴，其发病与心、肾、脾、肝四脏密切相关，又以肾为根本。气滞、痰浊、血瘀、寒凝是其常见的致病因素。

刘燕池从天人相应、生命自然周期及生活方式等角度，提出阴虚为冠心病的基本病机[3]。《素问·阴阳应象大论篇》载：“年四十而阴气自半也，起居衰也。”四十岁以后，阴气开始衰减，难成而易亏。而心肾之间存在精血互化、水火既济、君相安位等多方面的联系。肾阴亏虚为胸痹心痛发生的关键因素。首先，肾阴不足可致心血不足。《诸病源候论》云：“肾藏精，精者血之所成也。”心主血脉，肾贮藏精气，肾精可上注于心，化为心血，肾阴不足，无以生血，则血脉不充，不荣则痛，发为心痛。其次，肾阴不足可上扰心神，致心肾不交。肾阴不足不能制约浮阳，虚火内生扰动心神，见心烦、失眠、手足心热等症。《中藏经·阴阳大要调神论》云：“火来坎户，水到离扃，阴阳相应，方乃和平。”肾内藏真阴，可滋养五脏之阴。肾水不足，不能上济心阴，可导致心阴不足，无以养心。心火独炽于上，心肾不交，出现胸闷、心烦不寐、潮热汗出等肾阴虚型冠心病的典型症状。再者，肾阴不足可变生他邪，伤及于心。火热内生，心火偏盛则乘肺，耗灼肺阴。上焦无以布散“雾露之溉”，一方面会导致心肺气阴两伤，心气虚则无力推动血行，肺气虚则无以助心行血[4]；另一方面使津液不布，炼液为痰。刘燕池指出：“痰热多一分，真阴少一分，养阴不嫌早。”痰热既加重阴液亏损，又为膏脂的形成以及过盛积聚创造条件，致使痰瘀互结，气机阻滞。此外，肾阳与肾阴相互依存、相互为用。肾阴虚损日久，可进一步导致肾阴阳两虚。肾为阳气之根，命门之火衰则五脏六腑阳气皆衰。肾阳不足，伤及心阳，心肾阳虚，可导致阴寒内生，心脉痹阻；火不暖土，脾阳虚衰，则水湿凝聚，痰浊内生，上凌心肺。寒凝、痰浊等有形之邪均能导致血脉瘀滞，不通则痛，发为胸痹。

综上，中医药治疗绝经后冠心病应以滋补肾阴为主，阴阳兼顾，同时应注重散寒通滞，燥湿化痰，活血化瘀，才能达到标本兼顾的目的。

2 肾阴虚与雌激素水平下降之间的关系

《素问·上古天真论篇》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”指出肾可以对冲任二脉进行调控，从而主宰人体的生长、发育和衰老，对女子的生殖系统起着至关重要的作用。冲任二脉均起始于胞宫。“冲为血海”，冲脉既交于足阳明胃经，可受后天水谷精微的供养，又与足少阴肾经并行，受先天肾气的滋养，总司十二经脉之气血。“任主胞胎”，任脉为一身阴脉之海，全身的精、血、津液等阴液均受任脉统领。冲任气血充盛可下行充养胞宫，冲任二脉对气血的调节作用又可对心主血脉功能造成影响。冲任虚损则心血不足，心失所养；冲任经气不利则使血脉运行不畅。《妇人大全良方》云“女子四十九岁而断精”，指出女子绝经前后肾气由充盛转向衰败、冲任二脉逐渐亏虚。同时妇人绝经伴随着雌激素水平的显著下降，提示雌激素相关调节作用与中医学中肾-冲任-胞宫轴有所关联，肾阴不足与雌激素水平下降之间存在一定联系。目前的研究主要聚焦在补肾类中药对动物模型或临床患者产生的表观改变，如雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）等激素水平的变化，来探究肾-冲任-胞宫轴与女性激素水平的关系，而对两者之间在分子水平和基因层面的研究仍有所缺失，需要进一步证实。

3 补肾阴法防治绝经后冠心病的机理研究

3.1 补肾阴法对内分泌系统的调节作用 绝经后妇女内源性雌激素减少是导致冠心病发病率增加的首要原因。天然植物雌激素（PE）具有类动物雌激素的生物活性，可以与人体内雌激素受体结合，从而发挥弱雌激素样效应[5]。多种补肾阴中药中含有该类天然植物雌激素成分，例如地黄[6]、阿胶[7]、桑寄生和杜仲[8]等。研究表明，补肾阴法还可以上调雌激素受体ERα和ERβ的表达量，改善大鼠和人体内的雌激素水平。如肉苁蓉乙醇提取物[9]、山药水提取物尿囊素[10]和地黄中的梓醇[11]均可以调控ERα的表达。此外，研究[12]证实补肾阴的代表方左归丸可以提高大鼠卵巢中ERα mRNA和ERβ mRNA的相对表达量，同时上调围绝经期模型大鼠的血清雌激素水平。熊仪等[13]研究发现，补肾调癸方能使卵巢贮备功能减退患者E2水平升高，FSH和LH水平下降。

上述研究结果提示，补肾阴方药可通过不同的机制来改善绝经后妇女的内分泌代谢失衡和内源性激素不足的状况。但需要注意的是大多数研究是基于动物模型，还需更多的人体临床试验来证实研究结果的可靠性和有效性。此外，研究中涉及的药物作用可能涉及多种信号通路和分子机制，需要进一步的研究来探讨验证。

3.2 补肾阴法对脂质代谢的调节作用 血脂代谢紊乱是导致冠心病发病的重要因素之一。高胆固醇血症引起的动脉壁脂质过氧化损伤、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）生成等多种环节可导致超氧化物歧化酶（SOD）的活性降低、丙二醛（MDA）的灭活增加，并损害动脉壁NO系统，从而引起NO/ET失衡和血管内皮细胞功能失调。绝经后冠心病妇女血脂的主要异常改变是高密度脂蛋白（HDL-C）水平降低，血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高[14]。

研究[15]发现，六味地黄丸可以明显降低去势小鼠的TC、TG和LDL-C水平，提高其HDL-C水平。另外，将六味地黄丸加减组成补肾调更方用于更年期妇女的治疗，可改善绝经后妇女的脂质代谢紊乱，提高其NO水平，降低ET[16]。上述研究结果提示，补肾阴法可以改善绝经后妇女的高脂血症，减轻内皮损伤，降低氧自由基水平，从而对绝经后动脉粥样硬化起到良好的防治作用。

3.3 补肾阴法对血管炎症反应的抑制作用 冠心病被认为是一个不同类型细胞相互作用的炎症过程[17]。在斑块形成的过程中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和炎症因子可诱导内皮细胞活化，从而升高血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞内黏附分子-1（ICAM-1）的表达水平。VCAM-1和ICAM-1可以促使单核细胞进入血管内皮分化为巨噬细胞，并可导致白细胞吸引和迁移到动脉内膜转化为泡沫细胞，最终导致动脉粥样硬化及斑块的形成[18-19]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是导致动脉粥样硬化的主要炎症因子之一，可介导全身炎症和免疫反应[20]。核因子（NF-κB）的激活和转运是其诱导炎症黏附分子表达的信号转导途径[21]，在调控多种细胞参与的炎症和增殖反应中发挥重要作用。同时，炎症因子IL-6、IL-10水平的增加、单核细胞趋化蛋白MCP-1、γ干扰素（IFN-γ）、hs-CRP的高水平表达也可加速动脉粥样硬化的发展。

黄丹[22]研究表明八子补肾胶囊可阻断NF-κB信号通路，并通过体外实验进一步验证了八子补肾胶囊能通过抑制ox-LDL诱导的HUVECs NF-κB信号通路，减轻炎症反应。欧阳效强等[23]研究发现加味二至丸可降低酒精性肝损伤模型大鼠血清中TNF-α和IFN-γ水平，并通过作用于TNF、IL-10、IL-6等多个靶点，调节NF-κB、TNF等信号通路。童黄锦等[24]研究也显示六味地黄丸可使肾阴虚型绝经后冠心病女性hs-CRP水平明显下降。以上研究均提示补肾阴方药可通过减轻炎症反应实现抗动脉粥样硬化，但现有的研究大多集中于补肾方药对炎症因子的影响，而忽视其他炎症反应相关的分子和细胞的调节作用。中药可以影响各种类型的免疫细胞的数量和功能，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等等。未来开展的研究需更加全面地研究中药对炎症反应的调节作用。

3.4 补肾阴法对血管内皮和平滑肌的保护作用 发生动脉粥样硬化的起始因素是血管内皮损伤及功能障碍。冠状动脉内皮功能障碍的特征是内皮衍生超极化因子（EDHF）、NO等血管舒张剂的生物利用度降低，以及血栓素A2（TXA2）和内皮素-1（ET-1）等内皮衍生收缩因子的增加[25]。

部分具有补肾阴作用的中药已被证实可以通过拟雌激素样作用保护血管内皮、抑制平滑肌增生，如泽泻中含有的泽泻醇B乙酸酯[26]、菟丝子中的黄酮[27]等。研究[28]发现补肾煎可升高去势后小鼠NO水平，降低ET水平，并使其内皮细胞基底膜完整度增高，胶原纤维增生减轻，脂滴颗粒减少。补肾阴法有助于维持NO和ET之间的动态平衡，从而减轻血管内皮损伤。

此外，miRNA可在血管内皮细胞和平滑肌细胞中发挥重要作用，进而参与血管重塑和稳态维持[29]。补肾阴药物与miRNA的关系是近年来的研究热点。陈宏昱等[30]通过体外实验证实了含熟地黄、肉苁蓉的补肾通脉方能够上调家兔模型miRNA-126-3p的表达，提示补肾阴法可以通过调节miRNA水平来保护血管内皮，进而延缓动脉粥样硬化进展。然而目前研究仍然存在一些不足之处，比如缺乏临床试验的验证、缺乏对miRNA具体作用机制的深入了解等等。此外，研究结果还需要更广泛地应用于不同种类的动物和人类中，以验证其可靠性和有效性。

4 结 语

从肾阴虚论治绝经后冠心病的研究进展迅速，各学者通过动物实验及临床观察等方式对其作用机制和疗效进行了多方面、多角度的探讨。但目前的研究仍存在一些问题：（1）补肾阴所用方药剂型单一，多为汤药，限制了中医药治疗绝经后冠心病优势的发挥。（2）临床观察病例人数较少，治疗时间较短且缺少随访。（3）同一研究方向的内容重复出现，缺乏新的切入点，对补肾法改善凝血功能、纠正胰岛素抵抗、通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）等方式改善心肌能量代谢及心肌细胞凋亡的相关研究较少。（4）补肾阴法的作用机制仍无法从分子水平得以阐明。因此，今后的研究应借鉴现代实验分析技术和方法，深入开展补肾中药对绝经后冠心病作用机制的研究，并加大对疗效确切、便于携带和服用的中成药的研制，为绝经后冠心病寻找新的治疗策略和药物。