伊立替康治疗胃癌的研究进展

王丹玲， 陈锦飞

胃癌在常见恶性肿瘤中发病率排名第四，在肿瘤相关死亡中，胃癌是继肺癌之后的第二大死亡原因。虽然近年胃癌的发病率和死亡率在全世界都有显著降低，但其早期诊断率低，在确诊时约50%的患者已经局部进展或已有远处转移，即使通过手术完全切除病灶，其局部和远处复发率仍然很高。对于这类患者，与最佳支持治疗相比，辅助化疗可以大大地提高生活质量并延长生存时间[1]。以往的一线化疗方案常常是以5-FU或铂类为基础的联合方案，包括FP方案(5-FU，顺铂)、ECF方案(表柔比星，顺铂，5-FU)和DCF方案(多西他赛，顺铂，5-FU)等，一些Ⅲ期临床试验表明这些方案都有一定的缓解率并能延长患者的生存期[2]，但是这些方案的副反应是限制其临床运用的主要原因。伊立替康(CPT-11)为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)抑制剂，是S期周期特异性药物，在体内被羧酸酯酶代谢成SN-38，CPT-11及SN-38通过抑制人体细胞DNA复制所必需的拓扑异构酶Ⅰ，诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性[3]。在Ⅱ期临床试验中显示，伊立替康单药治疗进展期胃癌(无论患者之前是否接受过化疗)，其总缓解率为18%～23%[4-5]。然而伊立替康联合其他化疗药物则取得了更好的效果，Ⅱ期临床试验发现伊立替康联合5-FU或顺铂达到的缓解率为42%～43%[6-8]。近来，又出现了很多新的化疗药物，全世界都在进行各种临床试验以探测伊立替康与这些新药联合的方案在治疗晚期转移复发胃癌的疗效。本文旨在综述伊立替康在治疗晚期转移复发性胃癌时的作用，并展望伊立替康与新一代化疗药物联合应用治疗胃癌的前景。

1 伊立替康单药治疗胃癌的临床试验

伊立替康单药用于治疗进展期胃癌的总缓解率(RR)为16%～23%[4-5，8]。Köhne等[9]进行的Ⅱ期临床试验采用伊立替康350 mg/m2单药静脉滴注，每3周1次，结果RR为20%，其中35个可评估患者中有2个完全缓解；另一个日本的Ⅱ期临床试验中[10]，患者接受伊立替康单药治疗胃癌取得了更高的RR(23%)。

2 伊立替康联合方案的临床试验

伊立替康联合其他化疗药物治疗胃癌的前期临床试验取得了更好的疗效，一些方案已成为当前临床上较为理想的治疗方案。日本的一个Ⅱ期临床试验[11]采用伊立替康70 mg/m2，每2周1次，同时在疗程的第一天给予顺铂80 mg/m2，每4周为1疗程，总缓解率48%，中位生存期10.1个月。随即在此基础上开展了大样本的Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床试验[12]，入组患者共146例，均经组织学证实为胃或胃食管交接部腺癌，随机接受两种方案治疗：组1患者接受伊立替康加顺铂(DDP)方案；组2患者接受伊立替康加亚叶酸钙(FA)及5-FU方案。结果组1的RR为26%，疾病稳定(SD)为39%，中位至肿瘤进展时间(TTP)为4.5个月，中位总生存期(OS)为6.9个月；组2 RR为34%， SD为42%， TTP为6.5个月，OS为10.7个月。显示伊立替康与FA、5-FU的联合方案更合理，患者受益更大。

欧洲开展的一个Ⅱ期临床试验[13]，患者接受伊立替康100 mg/m2(静脉滴注时间为90 min)加顺铂70 mg/m2(静脉滴注时间为2 h)，每3周为1周期，取得的RR为43.9%。另一个Ⅱ期临床试验[14]采用伊立替康长时间静脉滴注(24 h，第1、15天)加低剂量的顺铂(第1～3、15～17天)，每4周为1周期，RR为52%，显示采用CPT-11长时间静脉滴注联合低剂量重复的顺铂方案获得的缓解率高且患者耐受性更好。

此外，韩国的一个Ⅱ期临床试验[15]采用CPT-11联合亚叶酸钙及5-FU治疗紫杉类和铂类耐药的胃癌转移患者，方案为：CPT-11(150 mg/m2，超过90 min，d1)，亚叶酸钙(100 mg/m2，超过2 h，d1)，5-FU (1 000 mg/m2，超过24 h，d1、2)，每2周为1周期。当出现ANC<500 mm3，或者血小板计数<50 000 mm3，即采取减量处理：CPT-11(120 mg/m2)，5-FU (800 mg/m2)。共入组患者64例，可评估的为57例，没有患者获得完全缓解(CR)，12例患者部分缓解(PR)，RR为21%(95% CI，10%～32%)，14例(25%)SD，31例(54%)出现疾病进展(PD)，TTP为2.5个月(95%CI，1.6～3.4)，OS 7.6个月(95%CI，6.5～8.7)，发生3～4度的中性粒细胞减少和血小板减少的患者分别有7例(12%)和5例(8%)，2例(3%)患者出现中性粒细胞减少性发热，4例(7%)患者出现3～4度的呕吐、腹泻。试验结果表明CPT-11联合亚叶酸钙及5-FU的化疗方案作为治疗紫杉类和铂类耐药的胃癌转移患者的二线药物疗效中等，但毒副反应小，这与目前被普遍用于治疗胃癌的FOLFIRI方案疗效相似。FOLFIRI方案采用的是伊立替康联合亚叶酸钙及氟尿嘧啶，该方案在临床上已广泛应用于晚期复发转移性胃癌及结直肠癌，并获得了较好的疗效。

为了减少毒副反应，FOLFIRI方案中5-FU采用长时间静脉滴注的方法，需要在患者身上留置导管，这给患者生活造成不便，也增加了感染的机会。卡培他滨(CAP)为氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服后在肝脏中经羧基酯酶转化为无活性的5′-DFCR，接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下产生5′-DFUR，最后经胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)催化转化为5-FU，这使得以口服CAP来取代5-FU联合CPT-11的方案令人期待。英国有一个Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验[16]，采用2周1次伊立替康联合卡培他滨治疗胃食管腺癌患者。他们在Ⅰ期试验中采用剂量提高以决定最大耐受剂量(MTD)，之后Ⅱ期临床试验患者接受MTD：CPT-11(180 mg/m2，第1天)，卡培他滨(1 000 mg/m2，每天2次，第1～9天)。结果RR为32%(95%CI，16%～52%)，中位OS为10个月。由于在这个Ⅱ期试验中没有进行剂量调整，所以毒副反应较大。不久之后，英国又有一个Ⅱ期临床试验[17]，采用CPT-11(130 mg/m2，静脉滴注90 min，d1、15)，而卡培他滨口服剂量增加(3 500 mg/m2/d，每天2次，d1～7，d15～21)，结果显示RR为43.6%，有很大的改善(95%CI，30.2%～56.9%)，中位生存期为11个月。这个方案效果更好，且患者对毒副反应可以耐受，由于采用口服给药而无需静脉置管，很少有患者会要求中止治疗。

基于前期临床试验所取得的成果，对伊立替康联合方案的探索显得更加吸引人，全世界都开展了各种临床试验。在欧洲，有一个伊立替康联合化疗方案的Ⅱ期临床试验研究[18]，试验目的是为了评价伊立替康联合多西他赛及奥沙利铂的三联方案治疗胃或胃食管连接部腺癌的临床疗效。结果RR为50%，OS为11.5个月，TTP为6.5个月，47.5%患者出现3～4度中性粒细胞减少，10%患者腹泻，7.5% 患者呕吐。这个试验得出的结论为该方案有效，毒副反应能够耐受。同期，在韩国报道了一个伊立替康联合多西他赛治疗转移或复发胃癌的Ⅱ期临床试验[19]，共49例患者入组，结果高剂量组的RR为60%，但患者无法耐受毒副反应，减量后，RR只有10.3%，明显降低，显示需要更多的临床试验对此方案进行评估。

另一个联合方案为伊立替康与奥沙利铂及卡培他滨三药联合。英国首先进行了一个Ⅰ期临床和药代动力学研究试验[20]，试验结果显示这个三药联合方案对治疗胃癌有不错的效果，并且患者对此化疗方案也有很好的耐受性。故不久又开展了Ⅱ期临床试验[21]，以确定这个方案的缓解率及缓解持续时间。试验方法为：奥沙利铂(60 mg/m2)、伊立替康(50 mg/m2)静脉滴注，每周1次，卡培他滨(450 mg)口服，每天2次，每周用5天，连续用4周，然后停药2周。入组患者总数为39例，RR为28%，缓解持续时间为5.97个月，中位OS为8.98个月，结果显示，该方案与其他方案相比没有显著优势。

意大利的一个Ⅱ期临床试验旨在研究伊立替康联合奥沙利铂和5-FU/亚叶酸钙治疗进展期胃癌中的疗效及毒副反应[22]，最终RR为33%，PFS为7.5个月，中位OS为12.1个月，最常见的毒副反应为中性粒细胞减少(59%)。提示该方案有效且安全。中国上海瑞金医院开展了FOLFOXIRI方案的Ⅱ期临床试验[23]。结果显示FOLFOXIRI方案有效，患者能够耐受其毒副反应，当然，还需要Ⅲ期临床试验将其与FOLFIRI方案相比，以确定FOLFOXIRI方案是否更具优势。近来，Lee 等[24]评估了一个包括奥沙利铂、伊立替康及24 h静脉滴注氟尿嘧啶的三药联合方案治疗转移性胃癌的疗效，总缓解率为68%，中位无进展生存期(PFS)为9.6个月。该方案有可能成为治疗晚期转移或复发胃癌的二线化疗方案之一。这些临床试验不仅为临床上胃癌治疗提供了十分重要的依据，也为新方案的探索奠定了基础。

3 伊立替康与分子靶向药物联合方案的探索

化学治疗之所以在肿瘤治疗中的地位不断地提高，重要原因在于新一代化疗药物的面世。目前，最引人注意的就是分子靶向药物。

拉帕替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点为表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体-2(HER-2)。近来，有报道显示20%以上的胃癌检测到有HER-2扩增[25-26]，拉帕替尼能够有效地抑制HER-2过度表达的胃癌细胞系的生长，而他又与SN-38(CPT-11)有协同作用，可抑制胃癌和结肠癌细胞系的增殖。有临床前和临床数据显示HER-2靶向药物与抗DNA药物有协同作用[27-28]，这就为评估拉帕替尼与其他化疗药物联合治疗结肠癌和胃癌提供了理论基础。现已有一些临床试验正在开展，其中包括LOGiC、NCT00680901和NCT00574171[29]。有资料显示EGFR单克隆抗体与CPT-11联合用于治疗结肠癌获得很好的效果，西妥昔单抗与CPT-11联合治疗CPT-11治疗后复发的结肠癌是最好的证明[30]。相信今后会有更多临床试验去验证西妥昔单抗与CPT-11联合治疗在胃癌中也有相同的疗效。贝伐单抗是血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，通过抑制肿瘤血管的生成而起效，与化疗联合可以取得更好的效果。当然，随着对胃癌生物学行为及分子学的研究，一定能够找到更好的特异性的分子标记物，通过靶向治疗能够达到更好的疗效。

4 总结

伊立替康在胃癌治疗中取得的效果是临床实践所认同的，基于以往的临床试验结果，目前CPT-11与其他化疗药物联合的化疗方案已在临床广泛使用，并且有更多的临床试验正在探讨他与新一代药物联合治疗进展期胃癌的效果。相信不久的将来，临床医生有更多治疗胃癌患者的化疗方案可供选择，并能最终实现个体化治疗的目标。

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