序贯疗法与后续口服抗菌药物的选择

黄涛阳，张应辉，黄和（.广州军区广州总医院药剂科，广州市 5000；.广州军区桂林8医院药剂科，桂林市 5400）

研究表明，对于较为严重需要住院治疗的感染性疾病，除了采取常规的全程静脉给药的治疗方法外，还可以采用静脉与口服给药相衔接的治疗方法，即药物序贯疗法[1]。

1 序贯疗法的定义

本文所讲的序贯疗法是指抗菌药物的序贯疗法，通常是指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用相对短的胃肠外（静脉）给药，当患者临床症状改善或基本稳定后（通常用药后3～5 d），迅速转换为口服抗菌药的一种给药方法[2]。又称转换疗法、阶梯疗法、后继疗法[3]或层流疗法[4]。后继口服抗菌素可以是与静脉药物完全相同的口服剂型，也可以是同一族或抗菌谱相似的另一类抗菌药[5]。

2 序贯疗法的转换时机和临床指标

2.1 序贯疗法的转换时机

序贯疗法在严重感染性疾病治疗中的应用，应掌握适当时机。临床治疗严重感染性疾病通常分3个阶段：第一阶段是治疗最初的2～3天，这时感染的病原尚不明确，主要凭临床经验选择抗菌药，并要求感染部位的药物能迅速达到有效浓度以控制感染，故多采用静脉给药；第二阶段始于治疗的第4天左右，此时患者的临床症状通常有所改善，致病菌及其药敏结果也已明确，可根据这些结果选用针对性更强的抗菌药；第三阶段一般从治疗的第7天前后开始，此时患者的病情已经稳定，属巩固治疗阶段。分析上述3个阶段的治疗用药，第一阶段用静脉内给药是绝对必要的；在第二阶段，当选择针对性很强的抗菌药物后，若患者能口服药物并可较好吸收时即可转为口服治疗；对于第三阶段，患者多半可出院在家中治疗，给药方法可改为口服用药[2]。由此看来，序贯疗法的适当时机可考虑从第二阶段开始。

2.2 序贯疗法转换的临床指标

由静脉给药改为口服给药应考虑以下几个临床指标[6]：①体温正常，至少24 h；②与感染相关的症状和体征已得到改善或控制；③不存在感染的合并征或并发症；④无细菌耐药的高危因素：⑤外周血白细胞计数和分类已恢复正常，C反应蛋白正常；⑥无胃肠道吸收障碍，包括呕吐和腹泻等；⑦对换用的口服抗生素无过敏等禁忌证。

3 理想的后续抗菌药物应符合的条件

找到适当的转换时机后，还要谨慎选择使用合适的抗菌药物制剂，如转换为不恰当的口服制剂，则可能导致临床治疗失败、抗菌药物疗程延长。故选择合适的口服抗菌药物制剂，成为序贯治疗中成败的关键。

一种理想的后续序贯疗法抗菌药物，应符合以下条件[1，5]：（1）与静脉抗菌药相同或相似的抗菌谱；（2）肠道吸收好，广泛分布于组织器官；（3）具有较高的生物利用度，血药浓度高于致病菌最低抑菌浓度（MIC）或最低杀菌浓度（MBC）；（4）不良反应小；（5）价格适宜；（6）半衰期长[4]。

4 较理想的后续口服抗菌药物

同时具备上述条件的抗生素很少，临床上只能择优而用[7]。目前认为药物的抗菌谱、药动学特性以及临床疗效符合序贯疗法的后续口服药物有：（1）青霉素类：青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾；（2）头孢类：头孢他美酯、头孢呋辛酯、头孢布烯、头孢克洛、头孢妥仑匹酯、头孢克肟等；（3）大环内酯类：红霉素、阿奇霉素、克拉霉素；（4）喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等；（5）其它：复方新诺明、甲硝唑、多西环素等[8]。

4.1 β-内酰胺类药物

此类药物为时间依赖型，即给药期间血药浓度超过致病菌的MIC时间越长，则抗菌活性越强；但当其血药浓度超过MIC一定程度后，约在4～5倍MIC时杀菌作用达到饱和，再增加药物浓度并不能增强其抗菌活性，而低于MIC时细菌即恢复快速增长。该类药物杀菌作用主要取决于血和组织中药物浓度大于MIC的时间，而与药物峰浓度无关。因此，这类药物的给药策略是尽量延长给药期间血药浓度超出致病菌MIC的时间，应用原则是缩短用药间隔，减少每次用量，保持血药浓度在60%以上的时间大于MIC。临床疗效确切的口服抗菌药物可达到有效的血药浓度，通常应用头孢类抗生素。大部分的口服第2、3代头孢菌素都较强的抗菌活性，并有较长的半衰期，服用常规剂量即可达到有效抗菌浓度并维持较长时间，故适用于轻、中度感染或重症感染的序贯治疗。目前临床应用较为普遍的头孢菌素类药物序贯治疗方案有：头孢呋辛+头孢呋辛酯[9]，头孢噻肟+头孢布烯，头孢噻肟+头孢他美酯[10]，头孢三嗪+头孢布烯，头孢三嗪+头孢妥仑匹酯，头孢他啶+头孢克肟等。

4.2 氟喹诺酮类药物

此类药物有以下特点：①具有独特的抗菌机制，能选择性地抑制细菌DNA螺旋酶，与其它抗菌药的交叉耐药性少；②抗菌谱相对较广；③抗菌活性强，在2倍MIC时即显杀菌作用；④有明显的生物后效应（PAE），可损伤静止期细菌；⑤口服吸收好，生物利用度高，组织穿透力强，体内分布广，组织与体液浓度高，可达到有效的杀菌和抑菌浓度；⑥血浆半衰期长（4～17 h），药物浓度可长时间维持在MIC或MBC以上，因而给药次数少，使用方便。这些特点决定了应用氟喹诺酮类抗菌药物是序贯疗法的最佳选择。这方面的研究进行得很多，刚开始时应用较多的药物是环丙沙星和氧氟沙星，近几年出现的新药则有更强的抗菌活性，如托氟沙星对革兰阴性菌与环丙沙星相似，对革兰阳性菌、厌氧菌的抗菌活性优于环丙沙星，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有较强的抗菌作用；左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋异构体，抗菌谱同氧氟沙星，抗菌活性是氧氟沙星的2倍[11]，对金黄色葡萄球菌（含MRSA）、脆弱拟杆菌、嗜麦芽黄单孢菌的MIC为2 μg·mL－1，较环丙沙星强2～4倍，口服吸收迅速，生物利用度接近100%，是序贯疗法后续治疗的理想选择。

4.3 其它药物

除以上二大类药物外，大环内酯类也是序贯疗法后续治疗的理想药物[12]；除此之外尚有其它一些口服抗菌药也有较好的生物利用度，口服吸收后的血药浓度与静脉给药相似。如克林霉素[13]300 mg静注后血药峰浓度是5.5 mg·L－1，而同样剂量口服后血药峰浓度是5 mg·L－1；甲硝唑500 mg静注后血药峰浓度是26 mg·L－1，而同样剂量甲硝唑口服后血药峰浓度是23 mg·L－1；160 mg三甲氧苄氨嘧啶（TMP）和800 mg磺胺甲唑（SMZ）单剂口服后，其平均血浓度可达到同等剂量静脉给药的75%和60%。SMZ-TMP不仅有较广的抗菌谱，而且与甲硝唑联用可产生协同作用，对许多的微生物的抗菌活性优于第3代头孢菌素，也是较好的序贯疗法后续抗菌药物。

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